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時間：2017-08-07 作者：PD1 【轉(zhuǎn)載】 隨著惡性淋巴瘤的發(fā)病率逐漸上升，惡性淋巴瘤已經(jīng)成為最常見的惡性腫瘤之一。免疫治療已被公認(rèn)為繼手術(shù)、放療、化療之后第四種癌癥治療方法，并在惡性淋巴瘤患者的治療中展現(xiàn)出越來越強的生存獲益。惡性淋巴瘤的免疫治療主要通過激發(fā)或阻斷相關(guān)特異的免疫反應(yīng)通路活化腫瘤細(xì)胞以殺滅腫瘤。本文綜述了近幾年來免疫調(diào)節(jié)劑，各靶點的免疫檢查點藥物，嵌合抗原受體基因修飾的T細(xì)胞（CAR-T）繼承性細(xì)胞，toll樣受體激動劑等多種免疫治療方法在惡性淋巴瘤患者當(dāng)中的運用和目前存在的問題及免疫治療以后的發(fā)展方向。 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫功能低下，局部抗瘤效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)目減少以及功能抑制密切相關(guān)。二十世紀(jì)七十年代以來，隨著對免疫細(xì)胞及免疫機(jī)制的深入了解及生物制藥工程的大幅度進(jìn)步，開始了惡性腫瘤的現(xiàn)代免疫治療。特別是最近五到十年來，腫瘤免疫療法取得突破性進(jìn)展，如：腫瘤免疫檢查點抑制劑和CAR-T免疫細(xì)胞療法在晚期淋巴細(xì)胞白血病及淋巴瘤的成功治療，此外還有腫瘤疫苗，溶瘤病毒免疫療法等。2013年美國《科學(xué)》雜志將免疫治療列為年度十大科學(xué)突破首位，免疫治療已被公認(rèn)為繼手術(shù)、放療、化療之后第四種癌癥治療手法，免疫治療成為繼腫瘤手術(shù)、放療、化療和靶向治療后的最有希望能成功治愈癌癥的手段。然而僅僅單純采用腫瘤免疫治療，在臨床效果上還存在著各種不足，如PD-1/PD-L1抑制劑目前的總體應(yīng)答率較低，只有20-30%，CAR-T細(xì)胞療法在實體瘤治療方面的療效還有待進(jìn)一步改善等等。惡性淋巴瘤的免疫治療是通過激發(fā)或調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。包括非特異性免疫刺激、過繼細(xì)胞和基因修飾免疫細(xì)胞、腫瘤疫苗、免疫檢驗點單抗（PD1/CLAT4）和嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞（TCR/CAR）[1]。惡性淋巴瘤整體治療效果不錯，但仍存在部分難治復(fù)發(fā)的病例，而“免疫治療”是惡性淋巴瘤治療領(lǐng)域的“希望之星”，在近年的ASCO、ESMO和ASH會議上獨領(lǐng)風(fēng)騷[2]，世界范圍內(nèi)也掀起了腫瘤研究和治療領(lǐng)域的新熱潮。本文現(xiàn)就近年來惡性淋巴瘤免疫治療方面的最新進(jìn)展作一個簡要綜述。 免疫調(diào)節(jié)劑的最新進(jìn)展 免疫調(diào)節(jié)藥物是治療惡性淋巴瘤的有效藥物，在包括調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境，減少血管生成、促進(jìn)免疫監(jiān)視、調(diào)節(jié)AKT、MAPK—STAT3、NF—K B通路的免疫活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等許多方面有其獨特的作用。 最早的免疫調(diào)節(jié)劑包括干擾素、白細(xì)胞介素-2、多糖肽類等早已在臨床上廣泛運用，在惡性淋巴瘤化、放療后的康復(fù)支持治療上起到重要的作用。 沙利度胺是經(jīng)典的免疫調(diào)節(jié)劑，是小分子谷氨酸衍生物,具有增強患者免疫功能并能抑制腫瘤血管生成，其在復(fù)發(fā)，難治性淋巴瘤的治療中已經(jīng)展示了良好療效，沙利度胺單用或與化療方案聯(lián)合眾多的淋巴瘤治療臨床試驗中得到驗證[5]。 來那度胺(Lenalidomide)作為新一代的免疫調(diào)節(jié)劑，與沙利度胺相比,具有更強的免疫調(diào)節(jié)作用及抑制腫瘤血管新生等生物學(xué)作用，同時致畸危險性降低。近年來在惡性淋巴瘤的臨床實踐上取得了可喜的成效。Lenalidomide可通過改變細(xì)胞因子的生成來影響免疫系統(tǒng)，達(dá)到提升免疫反應(yīng)、增加免疫細(xì)胞活性及抑制炎癥反應(yīng)的效果，亦可抑制VEGF來抑制腫瘤細(xì)胞血管生成，直接抑制腫瘤細(xì)胞的增生。Lenalidomide可單獨應(yīng)用，還可和靶向治療及化療聯(lián)合應(yīng)用增強治療效果。在多個臨床試驗中對DLBCL和MCL的療效均取得了顯著成果[6-7]。Vitolo等報道了老年初治DLBCL患者Lenalidomide聯(lián)合R-CHOP的Ⅱ期REAL07研究結(jié)果。共49例患者入組，6個療程后，客觀有效率（ORR）92%,完全緩解率（CRR）86%,部分緩解率（PRR）6%，顯示了良好的安全性和有效性[8]。2015年最新薈萃分析結(jié)果顯示，在DLBCL一線和二線治療中加入Lenalidomide能顯著改善non-GCB型患者的預(yù)后，使其與GCB型患者預(yù)后類似。套細(xì)胞惡性淋巴瘤占非霍奇金惡性淋巴瘤的3％～6％，它具有惰性惡性淋巴瘤和侵襲性惡性淋巴瘤的雙重不良預(yù)后因素，進(jìn)展迅速且常規(guī)化療耐藥率高，Lenalidomide在治療套細(xì)胞惡性淋巴瘤中有很好的抗腫瘤活性。 在Ⅱ期多中心的臨床研究CL001研究中，來那度胺在既往治療失敗的套細(xì)胞惡性淋巴瘤中的療效和安全性也得到進(jìn)一步的驗證[9,10]，2013年6月美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)來那度胺用于既往治療失敗的復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞惡性淋巴瘤患者。在歐洲多中心II期臨床研究（MCL-002，SPRINT）中，比較了來那度胺單藥和研究者自行選擇的其它單藥（包括利妥昔單抗、阿糖胞苷等）治療復(fù)發(fā)/難治MCL的療效，結(jié)果顯示來那度胺單藥較研究者選擇治療相比顯著改善了ORR和PFS[11]。此外，CALGB 50501研究的最終結(jié)果顯示，來那度胺聯(lián)合硼替佐米在復(fù)發(fā)/難治MCL中有效率為30%，1年OS為68%。此外，對于利妥昔單抗治療失敗的惰性B-NHL和MCL，來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松和利妥昔單抗也可以獲得58%的ORR，中位PFS達(dá)23.7個月[12]。2015年EMERGE研究長期隨訪的結(jié)果：MCL患者，28%的ORR%，中位緩解持續(xù)時間和總生存分別為16.6個月和20.9個月，中位PFS為4.0個月，其中Ki-67較低者生存時間相對較長。 泊馬度胺(pomalidomide)是美國Celgene制藥公司開發(fā)的新型免疫調(diào)節(jié)劑,商品名Pomalyst，為高效的第三代免疫調(diào)節(jié)劑,相比于沙利度胺和來那度胺, 不良反應(yīng)相對較少,口服耐受性良好，具有更強的抗血管新生、抗腫瘤、抗炎癥及抗骨髓瘤作用, 目前尚未有太多的臨床資料結(jié)論得出，但結(jié)果值得期待。 免疫檢查點藥物的進(jìn)展令人欣喜 細(xì)胞的免疫檢查點包括CTLA-4（cytolyticT-lympnocyte-associated antigen-4，CTLA-4）與PD-1（Programmed Death-1），是一種細(xì)胞膜蛋白受體，是調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能的一個關(guān)鍵節(jié)點[13]。上世紀(jì)80年代末，法國科學(xué)家詹姆斯·阿利森發(fā)現(xiàn)人體血液內(nèi)的T細(xì)胞表面有一種叫做CTLA-4的分子，它會阻止T細(xì)胞全力攻擊“入侵者”，起著負(fù)性免疫調(diào)節(jié)的作用。如果“阻擊”CTLA-4，那么T細(xì)胞受到的束縛會不會被解除進(jìn)而全力對抗癌細(xì)胞呢？近10年后的1996年，阿利森利用小鼠實驗證實了這一猜測。T細(xì)胞上的另一個負(fù)性免疫調(diào)節(jié)分子PD-1由日本京都大學(xué)本庶佑教授于1992年發(fā)現(xiàn)。 CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4），又名CD152，由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質(zhì)，表達(dá)于活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞，與T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子受體（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均為免疫球蛋白超家族成員，二者與相同的配體CD86(B7-2)和CD80(B7-1)結(jié)合。CTLA-4的免疫調(diào)控功能的關(guān)鍵體現(xiàn)在控制CD4+FoxP3-、CD8+T細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。CTLA-4能夠中止激活的T細(xì)胞的反應(yīng)TCR（T cell response）以及介導(dǎo)Treg的抑制功能，從而起到負(fù)性免疫調(diào)節(jié)的作用。目前的研究表明CTLA-4抑制T細(xì)胞的反應(yīng)主要是通過兩種途徑（如圖二）：一是通過與CD28競爭性的結(jié)合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域部分從而降低TCR（T cell receptor）和CD28的信號。另一種是降低CD80和CD86在抗原呈遞細(xì)胞（APC）的表達(dá)水平或者通過轉(zhuǎn)胞吞作用（transendocytosis）將它們從APC移除，這樣就減少了CD28參與進(jìn)行T細(xì)胞激活。此外，CTLA-4還會介導(dǎo)樹突細(xì)胞結(jié)合CD80/CD86并誘導(dǎo)色氨酸降解酶IDO的表達(dá)，從而導(dǎo)致TCR的抑制。研究者臨床上運用CTLA-4抗體通過結(jié)合CTLA-4來減少Treg，激活TCR。 PD-L1是由現(xiàn)任美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫生物學(xué)和醫(yī)學(xué)系教授、耶魯癌癥中心腫瘤免疫學(xué)主任中國科學(xué)家陳列平(LiepingChen)教授于1999年發(fā)現(xiàn)。PD-L1是一種能和PD-1蛋白結(jié)合的配體導(dǎo)致負(fù)性免疫調(diào)節(jié)，如此，癌細(xì)胞可以逃脫淋巴細(xì)胞的攻擊。由此，科學(xué)家們專門設(shè)計出PD-1抗體或PD-L1抑制劑，用來阻止PD-L1與PD-1結(jié)合，解除腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視功能的一種新型抗癌藥。它使腫瘤細(xì)胞重新被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識別，從而遭受淋巴細(xì)胞的免疫襲擊[14]。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，在NK/T細(xì)胞惡性淋巴瘤及多種實體腫瘤中，PD-1和PD-L1的高表達(dá)與不良預(yù)后密切相關(guān)。使用封閉PD-1和PD-L1的抗體可使腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的PD-1和PD-L1的表達(dá)下降，增強抗腫瘤反應(yīng)、延緩腫瘤生長和促進(jìn)攻擊腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，臨床試驗表明，原位免疫浸潤對腫瘤消退至關(guān)重要，免疫響應(yīng)的質(zhì)量是治療成功的關(guān)鍵因素[15,16] 。 目前已在研究中的PD-1 抑制劑有Nivolumab，Pembrolizumab，Pidilizumab。PD-L1 抑制劑有MED14736 (MedImmune)，MPDL3280A (Genetech/Roche) 。CTLA-4的抑制劑有Ipilimumab等。 目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的PD-1抗體有Merck的pembrolizumab（商品名Keytruda）和BMS的nivolumab（商品名Opdivo）。這兩個藥去年（2016年）都獲得比較好的銷售成績（Opdivo46億美金，Keytruda14億美金）。目前Opdivo的適應(yīng)癥有黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎細(xì)胞癌（renalcell carcinoma）、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classicalHodgkin Lymphoma）、頭頸鱗狀細(xì)胞癌（SquamousCell Carcinoma Of The Head And Neck）、膀胱尿路上皮癌（Urothelialcarcinoma）。 目前獲批上市的CTLA-4抗體只有BMS的Ipilimumab（商品名Yervoy，2011年獲FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤）。Ipilimumab是CTLA-4抑制劑，Ⅰ期臨床試驗入組18例復(fù)發(fā)難治的B細(xì)胞惡性淋巴瘤患者，包括濾泡惡性淋巴瘤(FL),1級9例，F(xiàn)L，2級5例，彌漫大B細(xì)胞惡性淋巴瘤(DLBCL)3例，套細(xì)胞惡性淋巴瘤（MCL）1例。1例DLBCL獲得31個月的持續(xù)緩解，1例FL取得19個月的部分緩解。pidilizumab是PD-1的抑制劑，通過抑制PD-1，激活T惡性淋巴瘤細(xì)胞，從而增強機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)[17] 。一項Ⅱ期臨床試驗治 療復(fù)發(fā)/難治的濾泡惡性淋巴瘤，共有32例病人入組，所有病人接受pidilizumab聯(lián)合利妥昔單抗治療， ORR為66%，CRR52%，PRR14%。另外一項Ⅱ期臨床試驗評估pidilizumab在DLBCL中的療效， 66例AHSCT移植后的DLBCL接受pidilizumab的治療，16個月的PFS為72%，提示PD-1抑制劑對于高風(fēng)險的DLBCL是個可行選擇，這種治療可能對于移植后PET陽性患者減少復(fù)發(fā)具有作用。2015年NEJM雜志公布了PD-1單克隆抗體Nivolumab治療23例復(fù)發(fā)難治霍奇金惡性淋巴瘤（HL）的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，中位隨訪40周，ORR87%,4例CR，16例PR，結(jié)果令人振奮[18]。Pembrolizumab的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果同樣令人鼓舞，入組29例復(fù)發(fā)難治的HL患者，納入的患者都是Brentuximab vedotin治療失敗或干細(xì)胞移植治療失敗的HL患者，ORR為66%，6例CR，13例PR，未出現(xiàn)嚴(yán)重的治療相關(guān)不良反應(yīng)，僅有3例患者出現(xiàn)輕度治療相關(guān)不良反應(yīng),[19]。Ipilimumab療效有限，且相對毒性較大，性價比和效價比相對較低，應(yīng)用前景有限。 Pidilizumab、Nivolumab、Pembrolizumab是目前惡性淋巴瘤治療領(lǐng)域研究的熱點，尤其在多線治療的難治性人群中。多個檢查點抑制劑的臨床試驗表明，原位免疫浸潤對腫瘤消退至關(guān)重要，但并不是所有的免疫浸潤都是相等的，免疫響應(yīng)的質(zhì)量是腫瘤治療成功的關(guān)鍵因素。 CAR-T治療帶來的新進(jìn)展 近年來，通過嵌合型抗原受體基因修飾的T細(xì)胞（CAR-T）的過繼性細(xì)胞免疫療法得到人們的廣泛重視。通過基因修飾手段，使能特異性識別靶抗原的單克隆抗體的單鏈可變區(qū)（scFv）表達(dá)在T細(xì)胞表面，使scFv通過跨膜區(qū)與人工設(shè)計的T細(xì)胞胞內(nèi)的活化增殖信號域相偶聯(lián)，將T細(xì)胞的免疫功能與單克隆抗體對腫瘤細(xì)胞靶抗原特異性識別相結(jié)合起來，發(fā)揮特異性的殺傷作用。 CDl9特異性表達(dá)于惡性和正常B細(xì)胞，因此針對CDI9的CAR是目前臨床上研究最多的CAR-T細(xì)胞[20]。應(yīng)用CAR-T細(xì)胞治療血液淋巴系統(tǒng)腫瘤最早的報道是通過CDl9-CAR-T細(xì)胞治療慢性淋巴細(xì)胞白血病[21]。令人欣喜的是，CAR-T細(xì)胞在復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞惡性淋巴瘤中同樣收到了很好的療效[22]。自從2010年美國國立癌癥研究所的Kochenderfer首次報道了抗CD19的CAR-T細(xì)胞成功治療復(fù)發(fā)難治FL的病例以來，類似的臨床試驗如雨后春筍，2012年Kochenderfer報道了8例復(fù)發(fā)難治B-NHL患者接受CAR-T細(xì)胞治療的結(jié)果，其中3例FL，4例CLL，1例脾邊緣區(qū)B細(xì)胞惡性淋巴瘤（SMZL）：1例CR，5例PR，1例SD。2013年的ASH會議上Kochenderfer報道了14例復(fù)發(fā)難治B-NHL患者接受CAR-T細(xì)胞治療，其中8例原發(fā)縱隔大B細(xì)胞惡性淋巴瘤（PMBCL）或DLBCL，4例CLL，1例SMZL，1例惰性B-NHL。8例PMBCL或DLBCL中有5例在細(xì)胞治療后達(dá)到CR或PR2013年ASH會議上Pennsylvania大學(xué)報道了他們的研究結(jié)果：14例復(fù)發(fā)難治CLL患者接受CAR-T細(xì)胞治療，ORR為57%，其中3例患者持續(xù)CR5例患者達(dá)到PR。取得令人振奮的實驗結(jié)果。其中CTL019當(dāng)是CAR-T療法的領(lǐng)先者，CTL019 來源T細(xì)胞表達(dá)的嵌合抗原受體可特異性地與CD19結(jié)合，并可分別通過CD3-zeta 及 CD137 (4-1BB) 結(jié)構(gòu)域，傳遞激活及共刺激信號。據(jù)2015年的國際惡性淋巴瘤會議上Ruella、Stephen J. Schuster等報道，CTL019應(yīng)用于CD19+復(fù)發(fā)/難治惡性淋巴瘤患者的2a期臨床試驗，在一項復(fù)發(fā)難治B淋巴細(xì)胞急性白血病的臨床研究中取得了近90%的完全應(yīng)答率，治療六個月的無進(jìn)展生存率67%，最長的腫瘤緩解時間達(dá)到兩年。在試驗中，抗CD19的CAR-T療法可有效地應(yīng)用于CD19+的復(fù)發(fā)/難治性DLBCL及FL患者，所有CR病人均可維持完全緩解狀態(tài)，細(xì)胞因子釋放綜合征等毒副作用輕微，顯示了良好的臨床效果[23]。抗CD20的CAR-T細(xì)胞治療亦有不斷報道。Till等在2012年Blood雜志上報道了他們的探索性研究結(jié)果。4例復(fù)發(fā)難治的惰性惡性淋巴瘤和套細(xì)胞惡性淋巴瘤患者，接受了抗CD20的CAR-T細(xì)胞治療后，2例患者取得了長期的無病生存。2014年中國研究者也報道了使用CD20-CAR-T細(xì)胞治療難治性彌漫大B細(xì)胞惡性淋巴瘤的研究結(jié)果。研究總計納入7例患者。在2名無大腫塊的DLBCL患者中，1例患者取得了14個月的腫瘤持續(xù)緩解，另一名患者取得了6個月的腫瘤緩解。而在另外5例大腫塊的DLBCL中，4例取得了3-6個月的腫瘤緩解時間。CAR-T細(xì)胞治療在復(fù)發(fā)難治的惡性淋巴瘤病例中顯示出了“神奇療效”。該治療的主要毒性為相關(guān)的輸注反應(yīng)，如發(fā)熱、乏力、惡心、低血壓、譫妄、腎功能衰竭等，值得關(guān)注。使用該療法的病例數(shù)仍然有限，需要進(jìn)一步的研究驗證[24.25]。 非特異性免疫治療及腫瘤疫苗的研究進(jìn)展 盡管特異性細(xì)胞毒性免疫機(jī)制是腫瘤細(xì)胞殺傷的重要機(jī)制，但非特異性免疫機(jī)制的調(diào)節(jié)仍然在免疫反應(yīng)中占有重要地位并與特異性免疫機(jī)制有著密不可分的聯(lián)系。Toll樣受體（TLR）是參與非特異性免疫的一類重要分子，也是機(jī)體免疫系統(tǒng)中，連接特異性免疫和非特異性免疫的橋梁。小分子Toll樣受體激動劑可以高效無毒性的提高機(jī)體的免疫活性，具有分子量小、易于合成改造、不影響機(jī)體免疫系統(tǒng)、體內(nèi)穩(wěn)定和代謝途徑清晰等特點。 Toll樣受體激動劑諸多的優(yōu)點是其成為現(xiàn)今腫瘤免疫治療的又一新突破[26.27]。 在2015年的ASH會議上，Dynavax科技公司報道了TLR9激動劑SD-101在低級別惡性淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果：腫瘤內(nèi)注射SD-101聯(lián)合低劑量的照射可引起腫瘤的消退；治療耐受性良好；可引起T淋巴細(xì)胞（CD4及CD8）數(shù)量增加。國內(nèi)中山大學(xué)姜文奇教授及其研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)TLR-x的激動劑具有顯著的免疫激活功能，通過研究靶向Toll樣受體的免疫激活劑，顯著激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，激活T細(xì)胞免疫功能，探索新的免疫綜合治療技術(shù)。實驗應(yīng)用鼠源惡性淋巴瘤細(xì)胞系EL4構(gòu)建惡性淋巴瘤小鼠荷瘤模型，并使用TLR-x激動劑和化療藥ADM進(jìn)行治療。體內(nèi)實驗結(jié)果顯示，TLR-x激動劑聯(lián)合化療藥ADM治療惡性淋巴瘤效果明顯優(yōu)于單獨使用TLR-x激動劑或化療藥物ADM，取得令人欣喜的成果[28]。 美國德克薩斯州立大學(xué)安德森癌癥研究中心與國家癌癥研究中心的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)一種實驗性疫苗能幫助免疫系統(tǒng)來幫助對抗淋巴瘤，研究證明只需少量B細(xì)胞就可以引發(fā)有效的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，這樣的防御非常需要。這改變了人們普遍認(rèn)為人類免疫細(xì)胞都需要引發(fā)的觀點。目前幾種相關(guān)的疫苗已經(jīng)在人體中進(jìn)行測試。研究人員通過實驗疫苗消除B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤，46個月之后，26名患者中有89%的套細(xì)胞淋巴癌患者病情得到好轉(zhuǎn)，有望在不久的將來得到更廣泛的運用。 總結(jié) 免疫治療在惡性淋巴瘤的治療上已經(jīng)取得了令人矚目的成就，涌現(xiàn)出多藥物，多免疫途徑，多靶點治療的模式并在臨床上取得良好療效，總體呈現(xiàn)出“多點開花”的可喜局面。但是盡管惡性淋巴瘤的免疫治療已取得了重大突破，目前的單藥治療也已取得很好的效果，然而總體有效率仍然不盡如人意。在此基礎(chǔ)之上，已經(jīng)有研究表明，聯(lián)合使用幾種免疫療法可能比它們單獨使用時更有效。這種將不同類型的療法組合到一起的方法，可能會產(chǎn)生強大的治療手段。例如，在加州大學(xué)舊金山分校進(jìn)行的一項臨床試驗研究了聯(lián)合施用sipileucel-T和CTLA-4檢查點阻滯劑的功效，另一些研究試驗了對黑色素瘤患者進(jìn)行PD-1和CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療，結(jié)果證明，它們在相當(dāng)多的患者身上表現(xiàn)出了積極的結(jié)果[29]。除此之外，對傳統(tǒng)的放化療以及靶向治療和抗血管生成治療在誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的機(jī)制的理解，可能推動高效聯(lián)合治療策略的產(chǎn)生。然而如何將各種免疫治療方法加以聯(lián)合，或者免疫治療如何與傳統(tǒng)放化療/與抗血管生成藥物及靶向藥物相聯(lián)合，其具體方式、合理的策略仍有待明確。需要繼續(xù)尋找可有效預(yù)測免疫治療有效的分子標(biāo)記，努力探討適合用于評價免疫治療療效的腫瘤療效評價方式。我們現(xiàn)在所見的，只是冰山一角。展望未來，對免疫反應(yīng)更全面的認(rèn)識和對預(yù)測治療成功性的生物標(biāo)志物更好的識別，這也許是淋巴瘤免疫治療安全和有效發(fā)展的關(guān)鍵之一。總體而言，目前的免疫療法距離治愈惡性淋巴瘤還有很長的路要走，而新的靶點免疫治療藥物的開發(fā)以及各種不同機(jī)制的免疫療法的聯(lián)用以及免疫治療與其它治療手段的聯(lián)合可能會是治療的未來趨勢。 海得康發(fā)掘國際新藥動態(tài)，為國內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務(wù)，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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