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時間：2017-08-04 作者：PD1 【轉載】 本文成型與2015年，當時我自己正處于極度焦慮之中（當時FDA僅批準pd-1用于惡黑），直覺告訴我，惡黑有效腎癌肯定效果不會差，應該盡快使用；但是巨額的醫療費用又讓我望而止步。不甘心，為了自己，也為了給經濟條件不好的病人找一條出路，于是一頭扎進各種臨床數據、案例收集過程中，才有了減量使用pd1一文。 這些數據距今已經快2年了，文中有的觀念已形經成了共識，有的出現爭議。但是，至少腎群中很多人要么減量按期，要么不減量延期、有的減量延期的現象比比皆是，很多和我一樣的病友，在盡可能少的費用支出基礎上得到了目前世界上最先進的治療。 這些數據對已經使用過pd1的病友已經不值一提了，他們在實踐中發現了適合自己的劑量和周期。今天，應歲月之邀，將此文重新發表出來，給新病友一個參考和借鑒。 1、主要說明pd1不同劑量均可獲益，并且可以三周一次： 2、減量使用又增加了一個選項：1毫克/公斤： 一項關于抗PD-1單抗nivolumab治療晚期腎細胞癌的Ⅰ期臨床試驗顯示，1mg和10mg劑量組6個月的PFS率分別為50%和58%，患者1年OS率為70%，2年、3年OS率均為52%。3～4度不良反應發生率為21%，未發生明確的藥物相關性死亡或3度藥物性肺炎。 考慮到其中有44%的患者既往接受過≥3種的全身治療方案，包括抗腫瘤血管生成治療及免疫治療，nivolumab取得如此長時間的穩定療效是十分喜人的。目前正在進行相關的Ⅲ期臨床試驗。 3、腎癌病人PDL1陰性陽性都有獲益 2014年KEYNOTE-012研究已公布了nivolumab在進展期腎癌中的療效。研究隨機入組了168例既往VEGFR-TKI耐藥的進展期腎癌患者，隨機進入nivolumab 0.3mg、2mg、10mg組，研究中64%的患者測定了PD-L1表達，27%的患者陽性。3組患者的中位PFS為2.7、4.0、4.2個月，客觀有效率20%～22%，證實了其在進展期腎癌治療中的療效及安全性。2015年，Asco更新了研究總生存的數據，隨訪至2015年1月，3組的1年生存率分別為63%、72%、70%，2年生存率分別為42%、53%、52%，3年生存率33%、40%、32%。亞組分析表明PD-L1（+）患者中位總生存為29.9個月（13.4個月-NA），PD-L1（-）患者為18.2個月（12.7～27.2個月）。對于進展期腎癌患者包括PD-L1（+）及（-），均可從不同劑量的nivolumab治療中獲益。 4、O藥與K藥劑量相同的情況下，可以3周一次： 根據VEGF抑制和PD-1/PD-L1阻斷聯合應用的臨床前數據，開展一項轉移性腎細胞癌聯合用藥的Ⅰ期遞增劑量研究，nivolumab（2 mg/kg遞增至5mg/kg每3周）聯合舒尼替尼（33例患者50 mg/d，持續4周停2周）或帕唑帕尼（22例患者800 mg/d）。接受nivolumab + 舒尼替尼82%的患者，以及接受nivolumab+帕唑帕尼70%的患者觀察到3～4級治療相關的不良反應，總共舒尼替尼組36%的患者和帕唑帕尼組25%的患者因為不良反應終止治療，帕唑帕尼組因劑量限制性肝毒性終止。舒尼替尼組和帕唑帕尼組的ORR分別為52%和45%。盡管不良反應增加，該研究的有效率明顯比任何單藥組都高，尤其是很多患者既往曾接受過全身治療。 5、一個乳頭狀腎癌患者用0.3毫克，取得顯著療效： 考慮到患者疾病快速進展的特點，且尚無其他有效的針對血管內皮生長因子（VEGF）或哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的標準療法，作者決定使用抗細胞程序性死亡蛋白 1（PD-1）抗體——納武單抗。在使用單劑量0.3mg/公斤的納武單抗3周后，患者病情顯著好轉。所有的疼痛、皮下病損消退，實驗室檢查指標以及體力都明顯改善。 三個劑量的納武單抗使用后，患者血紅蛋白從10.5g上升至14.3g，血小板數從489k/ml降至190k/ml，C反應蛋白從2014年10月的67.8mg降至0.7mg。納武單抗使用前后的MRI和CT檢查結果也顯示肺部、皮下以及骨骼的病變有了很大改善。到目前為止，患者未出現納武單抗相關的不良反應。 6、日本O藥標準劑量為三周一次，每公斤2毫克： 據權威專家介紹，由于是新藥的原因，日本對于該藥物的使用管理很嚴格，需要向醫院內的GCP中心等部門報備。體重每1㎏就需要2㎎的使用量，因此體重50㎏的人則需要100㎎的使用量。并且，體重每增加10㎏用藥劑量需要增加20㎎。每3周為一個療程，以靜脈點滴的方式施藥。 7、肺癌惡黑也有減量使用實驗： 2012年6月28號《新英格蘭醫學雜志》年發表的Opdivo針對各種癌癥（非小，黑色素瘤，RCC）的臨床試驗結果，測試了三種Opdivo的治療濃度：1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg，包括129名非小細胞肺癌的患者（之前都接受過多次各種治療），ORR是17%（統計所有三種濃度）。 8、MPDL3280A在各個劑量級均可使腫瘤縮小 2013 年 ASCO 會議上的一項有關 MPDL3280A 的Ⅰ期腎癌研究提示，這一新穎的免疫治療手段可望在晚期腎癌治療中取得療效。MPDL3280A 是一種針對PDL-1 的單克隆抗體，可封閉腎癌細胞的 PDL-1，阻止其與PD-1 結合，從而解除腫瘤對機體的免疫抑制，引導 T 淋巴細胞發揮對腫瘤細胞的殺傷作用。結果顯示，MPDL3280A 在各個劑量級均可使腫瘤縮小，50%患者在治療 24 周時保持無進展生存；MPDL3280A 療效與PDL-1 和IL-17 的表達水平相關；MPDL3280A 耐受性良好，未見藥物相關間質性肺疾病。 9、摘自2016 POST ASCO GI惡性腫瘤靶向免疫治療的進展和思考 關于免疫治療劑量的探索：目前免疫治療藥物的劑量，大多源于國外臨床試驗的數據。其中PD-1抗體的劑量范圍非常廣，NIVO從0.1mg/kg至10 mg/kg，Pembro從2mg/kg至10mg/kg，均提示對患者有效。但對于具體某個患者，合適或最佳的藥物劑量為多少？遺傳藥理學等個體化因素研究很重要。如何爭取到藥物效應最大化和最經濟實惠的用藥策略，仍是值得大家探索的方向。 10、摘自優化免疫制劑的劑量和治療頻率 免疫制劑僅需要達到“點火劑量”而非“最大耐受劑量”。免疫制劑的治療窗寬泛，成本-效益比成為一個值得關注的問題。單克隆抗體價格昂貴，血藥濃度存在顯著的個體差異。例如，pembrolizumab有效劑量出現在2mg/kg到10mg/kg之間，治療成本相差4倍，值得使用治療性藥物監測(TDM)技術實現精準治療。 11、1mg和10mg的OS率差不多 2013 ASCO腎癌研究新進展：研究1 一項關于抗PD-1單抗nivolumab治療晚期腎細胞癌的Ⅰ期臨床試驗顯示，1 mg/kg和10 mg/kg劑量組6個月的PFS率分別為50%和58%，患者1年OS率為70%，2年、3年OS率均為52%。 減量延長周期案例很多，就不再細舉例了。要提醒大家的是，如果經濟條件允許，還是按標準劑量使用為好。當經濟上有壓力的時候，可以減量延期使用，也是有收益的。 需要強調的是，pd1減量，是無數病友的經驗換來的，很多人也吃了任性停藥或減量的虧，希望大家能夠辯證的看待這些減量數據，畢竟這是在pd1價格最昂貴的時候沒有辦法采取的措施，不可盲目模仿。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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