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時間：2017-08-03 作者：PD1 【轉載】 癌癥免疫療法近來獲得令人振奮的進展，迎來了腫瘤治療的新時代。在本綜述中，我們將著重研究TME如何影響免疫治療的療效，以及在某些情況下如何調節TME來改善當前的免疫治療方案。 摘要 癌癥免疫療法近來獲得令人振奮的進展，迎來了腫瘤治療的新時代。免疫治療可以在晚期癌癥患者身上引起比常規化療更大的空前的持續應答。然而，這一應答僅發生在相對少部分患者身上。免疫治療的陽性反應通常依賴于腫瘤細胞與腫瘤微環境（TME）內免疫調節的相互作用。在這些相互作用下，腫瘤微環境在抑制或增強免疫應答中發揮著重要的作用。認識免疫治療與TME間的相互作用不僅是剖析作用機制的關鍵，為改善目前免疫治療的療效提供新的方法也具有十分重要的意義。在本綜述中，我們將著重研究TME如何影響免疫治療的療效，以及在某些情況下如何調節TME來改善當前的免疫治療方案。 前言 通過免疫檢查點抑制劑和嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，癌癥免疫治療在多種癌癥患者身上顯示出了顯著的長期療效。癌癥的常規治療，如放療和化療，通常作用于腫瘤細胞本身，并且可以引發大部分患者的反應。盡管這些常規治療在初期會產生應答，但是在長期治療后的癌癥晚期常出現復發和耐藥。與常規療法顯著不同，免疫療法通過作用于免疫系統而引發免疫系統抗腫瘤響應。免疫檢查點抑制劑臨床試驗顯示出了前所未有的持續響應，盡管這僅限于一小部分患者。因此，免疫治療首要任務是弄清其詳細的作用機制，以及如何將這種積極的響應擴展到更多患者身上。 在體外免疫系統能夠識別腫瘤抗原并殺傷腫瘤細胞。然而，要消除機體內形成的腫瘤僅靠識別腫瘤抗原是不夠的。一個成型的腫瘤是一個復雜的組織，它不僅由腫瘤細胞組成，還包括也基質細胞，炎癥細胞，脈管系統和細胞外基質（ECM），所有這些總和定義為腫瘤微環境（TME）。通過免疫治療成功控制腫瘤需要免疫系統的激活，效應細胞的擴增，活化的效應細胞浸潤到腫瘤組織并破壞腫瘤細胞（圖1）。然而TME常阻礙效應淋巴細胞致敏，降低其浸潤能力，并抑制浸潤的效應細胞，從而導致機體的抗腫瘤作用出現損害。免疫治療的抗性機制包括如下：（1）抑制性微環境或缺乏抗原刺激/協同刺激的免疫細胞，尤其是T細胞，可能會促使TME內腫瘤的生長和免疫逃逸；（2）生物屏障對腫瘤組織的包裹可導致免疫細胞遷移進腫瘤部位的數量不足；（3）有限的抗原特異性T細胞群短暫激活或耗竭未能抑制腫瘤生長；（4）由于TME的作用腫瘤抗原向引流淋巴結釋放不足，淋巴組織內直接或間接抗原遞呈量少，導致缺乏T細胞致敏。因此，對免疫治療與TME間相互作用更好的了解，可能會為提高目前免疫治療應答率提供新的方法。由于TME在常規治療中影響近期已有綜述，我們將側重于對免疫治療和TME之間的相互作用的了解。 圖1：免疫治療和腫瘤微環境（TME）。免疫治療成功控制腫瘤需要免疫系統的激活，效應細胞擴增，活化的效應細胞對腫瘤組織的浸潤并破壞腫瘤細胞。免疫治療的目的旨在增強上述過程，而腫瘤屏障可以大大抑制它們。效應T細胞可以被TME中檢查點的分子，如PD-L1抑制。PD-L1的抑制作用可以通抗-PD1 / PDL1來克服。激發檢查點抗體用于激活免疫細胞。但是，一些抗體，如抗CD40也可以在基質細胞發揮優化腫瘤控制的作用。將ECM形成腫瘤屏障阻止T細胞到達TME破壞腫瘤。另一方面，淋巴細胞向TME中的浸潤可以通過細胞因子/趨化因子的誘導/遞送得到增強。 免疫治療和TME之間的相互作用 免疫調節抗體 檢查點封閉抗體 免疫檢查點是指通過共抑制或共刺激信號一系列途徑以調節T細胞活性，以防止在正常情況下發生自身免疫疾病的功能。越來越多的證據表明，腫瘤使用這些重要機制的多種途徑，以逃逸抗腫瘤免疫反應。其中，針對細胞程序性死亡受體（PD-1）以及PD-1配體（PD-L1或B7H1）的抑制劑，在臨床試驗中顯示的療效給人留下了深刻的印象。PD-1主要表達于活化的T細胞表面，盡管PD-L1在正常組織中表達有限，但是在一些腫瘤細胞上的表達大幅增加。有趣的是，如果經過炎性細胞因子刺激，特別是干擾素（IFN），許多細胞可出現PD-L1表達上調。PD-L1與T細胞上PD-1結合抑制T細胞活化并誘導T細胞凋亡。這一模式表明腫瘤細胞表達PD-L1抑制T細胞浸潤腫瘤，導致機體抗腫瘤作用失效。通過對PD-L1陽性腫瘤患者更容易出現抗PD-1治療應答的初步觀察，這一觀點受到支持。然而，隨著患者樣本的增多，一些腫瘤細胞PD-L1陰性的患者也同樣被觀察到對PD-1治療產生響應。此外，最近回溯性臨床研究表明，PD-L1封閉響應和腫瘤浸潤性免疫細胞PD-L1的表達之間有高度相關性。這項研究提出了一個可能，即在TME中除腫瘤細胞以外，其他細胞上PD-L1的表達會對免疫逃逸發揮重要的作用。 為了提高檢查點封閉療法的應答率開發了一些聯合治療方法。其中，PD-1與細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTL-A4)組合在臨床試驗中顯示出了最好的改善。CTL-A4是主要表達在調節性T細胞（Tregs）上的另一個檢查點分子。通過抗CTL-A4阻斷該途徑耗竭腫瘤組織中的Treg細胞，造成抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞的擴增。協同效應主要受限于局部TME，協同效應中成瘤后封鎖淋巴細胞遷移沒有作用。 免疫激活單克隆抗體 與一旦激活就會抑制免疫反應的PD-1和CTL-A4相比，以CD40/CD40配體（CD40L）為代表的可促進免疫應答的不同類別的免疫檢查點通路。CD40表達于B細胞，單核細胞和樹突狀細胞（DC）。CD40L主要表達于活化的T細胞和血小板。通過CD40激活抗原遞呈細胞信號并誘導共刺激和MHC分子的表達，從而加強抗原遞呈作用和T細胞致敏。模擬CD40L與CD40結合的抗體已被開發，在體外和體內都可以激活免疫反應；此外，這類抗體已進入臨床試驗并顯示出了充滿前景的結果。有趣的是，盡管原始機制表明T細胞致敏在CD40活化之后，后來的研究顯示T細胞可能是非必需的，至少在某些腫瘤模型中是這樣。具體地說，在小鼠胰腺導管腺癌模型中，通過抗CD40誘導腫瘤消退依賴于巨噬細胞，而不是T細胞。抗CD40激活巨噬細胞，然后轉移至腫瘤組織引發腫瘤基質的耗竭來導致腫瘤的消退。有觀點認為，不僅在腫瘤模型中，在其他疾病模型中基質細胞對CD40激動劑療效發揮重要的作用。的確，在Bouchlaka等最近研究中發現，對老年小鼠使用CD40激動劑聯合IL-2可誘發細胞因子風暴并致死。后續研究顯示，CD40誘導內臟脂肪組織中的巨噬細胞活化。這些活化的巨噬細胞產生了高水平的IFN，并導致了細胞因子風暴。為何只是老年小鼠會致命的一種可能的解釋就是老年小鼠器官內比年輕小鼠積蓄更多的脂肪。由于很多癌癥的發病率老年群體會更高，在CD40應用于不同癌癥患者時，應考慮到這個不利因素的影響。關于CD40/CD40L的報道是一個有趣的案例，這表明有些時候TME是免疫治療的主要目標，而不是腫瘤細胞。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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