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時間：2017-07-27 作者：多吉美 【轉載】 中國醫學科學院腫瘤醫院的周愛萍教授 海得康：請您談談今年 ASCO 大會上，肝癌領域公布了哪些重要的研究？ 周愛萍教授：今年 ASCO 會議的肝癌研究亮點體現在三個方面。第一個亮點是晚期肝癌的全身治療，公布了一線和二線治療的兩個大型 3 期研究。我們都知道，目前在一線治療上，索拉非尼一枝獨秀，是全球范圍內唯一一個被批準用于晚期肝癌的靶向藥物。全球很多研究都以索拉非尼作為對照，看看能不能找到療效相當、甚至更好的靶向藥物。今年 ASCO 會議上公布了一項開放式標簽 3 期研究，在不可手術切除的 HCC 患者（BCLC B 或 C 期），比較了樂伐替尼和索拉非尼一線治療，結果 OS 方面非劣效于索拉非尼（SOR），不過兩者的 OS 并沒有顯著差異。晚期肝癌二線治療方面，我們已經知道，瑞戈非尼近期被美國 FDA 批準用于索拉非尼治療失敗的晚期肝癌治療。本次 ASCO 年會上公布了肝癌二線治療的研究。一項研究發現在索拉非尼治療失敗的MET高表達晚期肝癌患者，高選擇性 MET 抑制劑 Tivantinib 與安慰劑比較得出了陰性結果，無論是 PFS 還是 OS，Tivantinib 都沒有勝出。未來在針對 MET 通路的治療方面，還可以做深入的研究。但是，目前我們還沒有特別好的循證證據支持使用 MET 抑制劑。 第二個亮點是免疫治療。本次大會公布了 CHECKMATE 研究的更新結果，在索拉非尼初治無效的晚期 HCC 患者，Nivolumab 客觀緩解率在 20% 左右，一年生存率在 70% 左右。另外一項研究發現，PD-L1 抑制劑 Durvalumab 治療的 ORR 大約為10%，低于 PD-1 單抗。還有國內仁濟醫院公布了嵌合抗原受體 T 細胞免疫治療（CAR-T）的一期研究，觀察到對部分 HCC 病人有效，值得我們進一步去探索。 第三個亮點是晚期 HCC 的綜合治療。在亞洲開展的一項 2 期隨機對照研究觀察了沒有肝外轉移、沒有門脈主干受侵的中晚期 HCC 病人，發現在介入治療后行單次內照射的療效并不優于口服索拉非尼。這證明了在該人群，索拉非尼仍然是與局部治療聯合的標準治療。 還有一項單臂 2 期研究針對晚期轉移性 HCC 患者，在索拉非尼系統治療后序貫局部微球內照射，得到了非常好的 OS 和 PFS 。我認為，在晚期 HCC ，尤其是有遠處轉移的病人，綜合治療是我們未來的一個研究方向。 海得康：本次 ASCO 年會公布的樂伐替尼 HCC III 期臨床研究結果顯示，OS 達到了非劣效研究設計的終點。次要終點無進展生存期（PFS）、疾病進展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）實現了有臨床意義的顯著提高。然而次要終點的顯著獲益并未體現在主要研究終點 OS 上，請問您對這個研究結果怎么看？ 周愛萍教授：這項研究發現在 ORR 和 PFS 上，樂伐替尼比索拉非尼更好。但最終兩者的 OS 并沒有顯著差異。那么，如何看待近期療效的獲益并沒有轉化為 OS 的獲益呢？我認為，實際上在腫瘤領域，尤其是在晚期肝癌病人治療中，這樣的例子并不少見。如果一種藥物能夠提高 ORR ，說明它有抗腫瘤活性。但是，這種抗腫瘤活性并不總是能夠轉化為生存獲益。因為很多因素會影響到生存獲益，比如患者的后續治療、腫瘤生物學行為等。 那么，這項研究結果對臨床實踐的意義是什么呢？在臨床上是應該選擇索拉非尼還是樂伐替尼？對于樂伐替尼，我們國內學者的經驗還是比較少的，需要積累臨床資料和經驗，去進一步加深對它的認識。另外，到底選擇哪種藥物，需要從總體治療目標、患者耐受性和整體治療綜合策略等多個方面去考慮。 海得康：本次 ASCO 年會公布了樂伐替尼對比索拉非尼用于晚期肝癌一線治療的 III期研究結果。從研究設計來看，主要終點采取了開放標簽的非劣效設計。您如何看待這個試驗設計？ 張艷橋教授：本次 ASCO 年會公布的樂伐替尼研究采用了非劣效性設計。關于采取非劣效性設計的原因，我認為在肝癌領域，優效性設計很有難度。比如過去舒尼替尼等藥物的優效性試驗甚至非劣效性試驗都失敗了。 除了療效之外，對于肝癌治療藥物，我們還要關注不良反應、經濟效益比、依從性等問題。不良反應方面，這項三期研究顯示樂伐替尼的不良反應發生率比索拉非尼稍高。另外，樂伐替尼的費用我們還不得而知。依從性方面，兩者都屬于口服藥，可能差別不會太大。 海得康：索拉非尼肝癌適應證在中國已經上市近 10 年，最新數據顯示中國人群 OS 獲益已逐漸提升至 10.7 個月，較III期注冊臨床亞太研究數據 6.5 個月已顯著提高。中國的醫生已經有很多的應用經驗，尤其是在劑量調整和不良反應管理方面，這樣可以大大提高患者的依從性，優化患者生存獲益，您對索拉非尼的療效和安全性怎么看？ 張艷橋教授：索拉非尼是中國肝癌領域目前唯一獲得批準的靶向藥物，我們已經有很多臨床經驗。在延長病人生存方面，索拉非尼得出了比較好的結果。在中國人群，索拉非尼的生存期要比全球好很多，延長到 10 個多月，也比亞太的數據要好。 在不良反應方面，國內已經有很多的多靶點抑制劑上市，醫生對處理不良反應的把握度比較大。處理起來比較得心應手，停藥后病人恢復的也比較快。因此在臨床上，醫生并不是非常擔心不良反應問題。尤其是索拉非尼已經有多年的使用經驗，醫生都比較熟悉。 海得康：2017 年初，瑞戈非尼在美國剛剛獲批 HCC 二線治療的適應癥。 RESORCE 研究證實，索拉非尼治療進展的病人接受瑞戈非尼治療可以繼續得到生存獲益。目前索拉非尼/瑞戈非尼序貫治療的方案已獲得循證證據支持，但樂伐替尼治療進展后目前尚無被證實有效的二線治療藥物，這樣看來對于晚期無法手術治療的肝癌患者，是否應該一線首選索拉非尼治療？ 張艷橋教授：瑞戈非尼已經在中國上市，有轉移性結直腸癌和胃腸道間質瘤兩項適應癥。最近，FDA 又批了瑞戈非尼的肝癌適應癥，這是一個好消息。通過在腸癌上使用瑞戈非尼，我們可以了解它的作用特點，熟悉不良反應處理。接下來在肝癌領域應用瑞戈非尼將會更加得心應手。另外，過去我們已經積累了索拉非尼的使用經驗，那么在中國，或許二線治療很快就有瑞戈非尼可以選擇，我比較看好這種序貫方案。 瑞戈非尼是二線標準治療，索拉非尼是一線標準治療，而樂伐替尼是在一線治療上跟索拉非尼做了對比。未來選擇藥物的話，我認為比較好的序貫治療方式是索拉非尼序貫瑞戈非尼，這種序貫治療有臨床試驗證據支持，證據級別也比較高。 估計樂伐替尼在中國上市還有一段時間，另外如果一線治療選擇樂伐替尼，二線選擇瑞戈非尼的話，這種序貫方案還沒有很好的高級別循證醫學證據支持，我認為比較困難。 因此，目前從理想狀態上來講，肝癌治療一線使用索拉非尼，二線使用瑞戈非尼，可能是一個比較好的模式，當然瑞戈非尼在中國的肝癌適應癥還有待批準。 小結 今年 ASCO 大會公布了多項肝癌研究。晚期肝癌一線治療方面，三期研究顯示樂伐替尼的 OS 不劣于索拉非尼，但在 OS 上并沒有顯示出優效，同時樂伐替尼的不良反應發生率比索拉非尼稍高。目前來看，索拉非尼仍然是晚期肝癌標準一線治療，獲得了全球 9 大指南的一致性推薦。 同時，中國醫生有近十年的索拉非尼使用經驗，對劑量調整及不良反應管理經驗豐富，有助于優化患者生存獲益。晚期肝癌二線治療方面，瑞戈非尼近期獲得了 FDA 審批的肝癌二線治療適應癥。 索拉非尼治療進展的病人，接受瑞戈非尼治療可以繼續得到生存獲益，索拉非尼和瑞戈非尼序貫治療方案得到了高等級循證證據的支持。2017 ASCO 上發布的新的研究進展，將會為晚期肝癌病人的治療，帶來更多的治療選擇和臨床獲益。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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