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時間：2017-07-25 作者：AZD9291 【轉(zhuǎn)載】 EGFR 是一種跨膜蛋白，為 Her家族成員之一。在亞裔人群 NSCLC患者中EGFR突變率為30％。 EGFR基因發(fā)生突變會導致下游細胞信號傳導通路異常，發(fā)生細胞過度增殖、變異、新生血管生成甚至腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。EGFR-TKI可通過競爭結(jié)合EGFR-TK催化區(qū)域的Mg-ATP結(jié)合位點，阻斷異常信號通路的傳導，抑制酪氨酸激酶磷酸化，誘導細胞周期阻滯、增加凋亡、抑制增殖，從而抑制腫瘤細胞的增殖生。NSCLC患者一線接受EGFR-TKI的治療有效率為70% ~ 75%。然而患者在經(jīng)過一段時間治療后都會發(fā)生獲得性耐藥。 EGFR-TKI 獲得性耐藥機制 T790M 突變 第一代EGFR-TKI為可逆性酪氨酸激酶抑制劑。2005年，Kobayashi等在吉非替尼獲得性耐藥患者中發(fā)現(xiàn)位于EGFR20號外顯子中的790位點的蘇氨酸被蛋氨酸取代，即T790M突變。T790M突變是TKI 最常見獲得性耐藥機制，約占50%。T790M突變導致EGFR的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生空間構(gòu)象的改變，增強了EGFR與三磷酸腺苷（ATP）的親和力，阻止 Mg-ATP位點上的TKI競爭結(jié)合，減弱了吉非替尼與厄洛替尼的藥物結(jié)合力，從而引起耐藥。 EGFR下游通路激活 PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted onchromosome ten）基因，即第10號染色體磷酸酶和張力蛋白同源缺失基因，定位于人類10號染色體q23.3，其蛋白產(chǎn)物可抑制 EGFR下游PI3K/AKT信號通路的激活，介導腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮抑癌基因的作用。研究發(fā)現(xiàn)PTEN 基因缺失可使ERK通路異常激活，抵抗NSCLC細胞凋亡，導致EGFR-TKI獲得性耐藥。 EGFR 旁路激活 MET 擴增是第二常見（約占5%~20%）的獲得性耐藥機制。MET基因擴增可通過與ErbB3的相互作用來激活PI3K/AKT途徑，引發(fā)對EGFR-TKI的耐藥。 Bean等發(fā)現(xiàn)，對EGFR-TKI獲得性耐藥的 EGFR突變肺腺癌患者中，約有21%存在MET擴增，其中約40％同時有EGFR T790M突變和MET擴增，且高通量基因組掃描提示兩者的發(fā)生是相互獨立的。 然而，Suda等對EGFR T790M 突變和MET擴增在獲得性耐藥機制中的相關(guān)關(guān)系進行分析，表明兩者的發(fā)生是互補關(guān)系。 因此，關(guān)于 EGFRT790M 突變與 MET 擴增的關(guān)系有待進一步探討。 Her-2 擴增也是第一代 EGFR-TKI 獲得性耐藥機制之一，有報道，在PC9、HCC827和H3255 細胞系， 敲除 Her-2 基因可增加阿法替尼的藥物敏感性。對吉非替尼或厄洛替尼治療后發(fā)生耐藥的肺腺癌組織進行 FISH 檢測分析，發(fā)現(xiàn) 12%（3/26)的耐藥病例中出現(xiàn) Her-2 擴增，而未經(jīng)吉非替尼或厄洛替尼治療的 Her-2 擴增出現(xiàn)率僅為 1%(1/99)。因此可見，Her-2 擴增是第一代 EGFR-TKI 獲得性耐藥機制之一。 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指在多種因素刺激下，細胞由上皮表型向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化的一種現(xiàn)象，以鈣黏蛋白、連環(huán)蛋白等上皮型標志蛋白的減少或缺失以及波形蛋白、纖維黏連蛋白等間質(zhì)型標志蛋白表達增多為主要特征。Yauch 等研究發(fā)現(xiàn)，無論是突變型還是野生型NSCLC細胞，E-鈣黏蛋白的高表達可提高 NSCLC細胞對EGFR-TKI 的敏感性。Uramoto 等臨床研究發(fā)現(xiàn)，所有EGFR突變型對吉非替尼治療敏感的肺腺癌患者均為上皮標志分子蛋白表達陽性，44%的吉非替尼治療后耐藥患者出現(xiàn)上皮標志蛋白表達減少及間質(zhì)標志蛋白表達增多。表明EMT可能與NSCLC對EGFR-TKI產(chǎn)生獲得性耐藥密切相關(guān)。 針對 EGFR-TKI 獲得性耐藥的治療策略 使用第三代EGFR-TKI T790M突變是TKI最常見獲得性耐藥機制，約占50%。第三代EGFR-TKI靶向EGFR激活突變和T790M。三種此類化合物，即AZD9291、CO-1686和HM61713均為靶向EGFR敏感和T790M突變的口服、不可逆、選擇性抑制劑。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，AZD9291可以強有力地抑制EGFR活性突變(EGFRdel19、EGFRL858R)及EGFRT790M細胞系的EGFR磷酸化。一項Ⅰ期臨床試驗，入組標準是EGFR-TKI(主要是吉非替尼或厄洛替尼)治療后疾病進展的EGFR突變陽性晚期NSCLC患者，31例和201例患者分別進入爬坡和擴大組。結(jié)果顯示，總ORR是53%；在攜帶T790M突變患者中其ORR是64%，疾病控制率是94%；而在無EGFRT790M突變患者中，其ORR是22%，疾病控制率是56%。 HM61713也是一種口服的、針對EGFR突變和EGFRT 790M突變的選擇性抑制劑，對野生型EGFR的活性較低。 針對再次活檢證實存在耐藥突變T790M的患者，AZD9291或（和）Rociletinib 治療均顯示顯著療效，可作為一代TKI耐藥后治療策略。 AZD9291的兩項Ⅱ期研究（AURA擴展研究，AURA2）數(shù)據(jù)證實了 AZD9291在411例經(jīng)EGFR-TKI 治療后進展而出現(xiàn) EGFR T790M 突變的晚期 NSCLC 患者中具有療效。研究數(shù)據(jù)顯示：客觀緩解率（ORR）為 59％（95％CI：45％~58％），中位應答時間為12.4 個月。 CO1686（Rociletinib）是另一個第三代EGFR-TKI，基于前期研究數(shù)據(jù)（TIGER-X 和TIGER 2 研究）顯示Rociletinib對EGFR敏感突變和T790M 耐藥突變的NSCLC均獲得顯著療效。目前奧西替尼（AZD9291）已被FDA及CFDA批準用于既往EGFR-TKI治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFRT790M陽性的晚期NSCLC患者。然而，EGFRT790M突變的檢測方法一定是經(jīng)過充分驗證的方法。 EGFR-TKI 聯(lián)合化療或放療 對于一代 EGFR-TKI耐藥的NSCLC,繼續(xù) EGFR-TKI的基礎(chǔ)上聯(lián)合或不聯(lián)合化療，目前臨床上有爭議。IMPRESS 研究是第一項且唯一一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期全球多中心臨床試驗。該研究納入的是一線吉非替尼治療后進展的EGFR 突變的局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者共265例，隨機接受培美曲塞/順鉑兩藥化療聯(lián)合吉非替尼（吉非替尼治療組）或培美曲塞/順鉑聯(lián)合安慰劑（安慰劑組），結(jié)果顯示：吉非替尼治療組對比安慰劑組PFS并無顯著改善HR=0.86，95%CI：0.65~1.13，P=0.273）；中位PFS均為 5.4 個月。OS數(shù)據(jù)暫不成熟（33%的成熟度），結(jié)果顯示安慰劑組較吉非替尼治療組具有更好OS（HR =1.62，95% CI：1.05 ~2.52，P =0.029）。從IMPRESS研究結(jié)果顯示，盡管為陰性結(jié)果，但該研究證實了雙藥化療應繼續(xù)作為一線吉非替尼耐藥后疾病進展NSCLC患者的標準治療之一。 然而二代EGFR-TKI研究結(jié)果與之不同，LUX-Lung 5是一項Ⅲ期臨床試驗，入組了厄洛替尼/吉非替尼耐藥的NSCLC患者202 例，主要終點為PFS，結(jié)果顯示：紫杉醇+阿法替尼組（阿法替尼組）PFS為 5.6個月，單藥紫杉醇組（對照組）為2.8個月（HR=0.60，95%CI：0.43~0.85，P=0.003），阿法替尼組和對照組緩解率分別為 32.1% 、13.2% （P=0.005）。表明一代EGFR-TKI 耐藥后換用二代EGFR-TKI (阿法替尼)聯(lián)合化療是可選方案。 多項臨床研究表明，表現(xiàn)為孤立病灶進展的EGFR-TKI耐藥患者，繼續(xù)TKI治療的同時聯(lián)合局部放療可延長患者的PFS，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立轉(zhuǎn)移的患者可取得較好的疾病控制率和PFS。因此，對于局部進展和孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展推薦進行進展部位的局部治療和繼續(xù)原EGFR-TKIs治療方案。 EGFR-TKI 聯(lián)合其他靶點抑制劑 INC280是一種高選擇性口服小分子c-MET抑制劑，在c-MET陽性的NSCLC患者中與EGFR-TKI聯(lián)合使用療效確切，且耐受性良好。一項Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，評估INC280聯(lián)合吉非替尼治療 EGFR-TKI 耐藥后c-MET 陽性的 NSCLC 患者的安全性和療效，在可評估療效的65例患者中，ORR 為 18%（12/65），62%（40/65）的患者病情穩(wěn)定（SD），即疾病控制率為80%（PR+SD）。10例免疫組化3+或 2+且基因拷貝數(shù)≥5的患者出現(xiàn)局部緩解（ORR為19%），7例基因拷貝數(shù)≥6 的患者出現(xiàn)局部緩解（ORR為 30%）。一項單臂Ⅰb/Ⅱ期研究,顯示阿法替尼聯(lián)合尼妥珠單抗治療一代TKI（吉非替尼或厄洛替尼）耐藥的 EGFR 突變的晚期 NSCLC患者緩解率為23%， 其中 19 號外顯子缺失亞組緩解率達到 30%。 EGFR-TKI 聯(lián)合免疫檢測點抑制劑 PD-L1 抑制劑現(xiàn)已成為晚期 NSCLC 的重要治療方法。 臨床前研究表明 PD-L1 抑制劑可延緩EGFR 突變陽性肺癌動物模型的腫瘤生長并提高生存率。 一項 EGFR 突變 NSCLC患者TKI治療進展后，使用nivolumab 聯(lián)合厄羅替尼，中期分析發(fā)現(xiàn) 20 例對厄洛替尼獲得性耐藥的患者有 3 例 PR（33%），9 例 SD（45%），4 例具有治療相關(guān) 3~4 度不良反應。 然而 一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)， 與 EGFR 野生型NSCLC患者相比，EGFR 突變的患者對 PD-1/PD-L1 抑制劑具有顯著縮短的 PFS 和低 ORR，同時TKI 耐藥后 PD-L1 表達水平發(fā)生改變的只有 28%（16/57）。 可見，目前數(shù)據(jù)顯示 TKI 聯(lián)合免疫治療療效不明顯，需要更多基礎(chǔ)研究為選擇人群提供依據(jù)。 T790M突變位點的檢測方法 EGFRT790M 突變約占非小細胞肺癌（NSCLC）獲得性 EGFR-TKI 拮抗的一半,如何篩選出EGFRT790M 突變的患者是治療成功的關(guān)鍵，血漿中ctDNA T790M的檢測能克服二次檢測時組織標本來源困難的問題，檢測技術(shù)及方法的改進使得T790M檢測靈敏度、特異性增高，能有效的指導臨床用藥。 一項EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者血漿ctDNA中T790M的檢測分析，樣本來源于Pool分析（AURA擴展研究和AURA2研究），一共納入873例患者。利用cobas v2血漿檢測試劑盒進行回顧性分析，利用NGS的方法對同樣的血漿標本進行分析。分析AURA2入組患者的血漿cobas檢測結(jié)果和NGS檢測結(jié)果的一致性。 結(jié)果在合并分析中，cobas組織和血液檢測T790M突變的陽性一致率和陰性一致率分別為61.4%和78.6%。在AURA2的研究中，血漿cobas檢測和NGS檢測的陽性一致率和陰性一致率分別為91.5%和91.1%。相對于cobas組織檢測的患者而言，在血漿檢測陽性的T790M的患者中觀察到了可比較的ORR。數(shù)據(jù)分析顯示60%的T790M突變的NSCLC患者可以利用血漿檢測取代侵入性的組織檢測。然而，對于EGFR-TKI耐藥后的患者，如果沒有可檢測T790M突變的血漿樣本，相對于血漿檢測而言以組織為基礎(chǔ)的基因檢測具有假陰性的可能性。這些結(jié)果闡明了實用的以組織和血漿為基礎(chǔ)的檢測方法。 血漿中檢測T790M耐藥突變，可以避免患者接受侵入性檢查。這一結(jié)果支持了對于耐藥患者使用新的臨床管理方法，即在組織檢測T790M突變以前，先進行快速的血漿檢測篩查。血檢T790M陽性患者可推薦使用奧希替尼治療；對于血檢T790M陰性的EGFR-TKI耐藥患者，推薦再次接受組織T790M檢測，組織檢測陽性患者推薦使用奧希替尼進行治療。 結(jié)語 分子靶向治療時代改變了 NSCLC 預后，但耐藥不可避免。T790M基因突變是導致EGFR-TKI耐藥的主要因素，但T790M基因突變確切耐藥機制尚不十分明確。針對T790M基因突變的檢測方法種類繁多，優(yōu)化檢測方法，進一步提高檢測的敏感性和特異性，可以幫助臨床醫(yī)師進行下一步治療決策。 目前認為使用血漿伴隨診斷用于指導奧希替尼治療是可行的，但如果在血漿標本中沒有檢測到T790M，建議使用組織標本再次檢測，以避免血漿檢測的假陰性。這些結(jié)果提示了組織和血漿標本聯(lián)合檢測的應用前景。 海得康發(fā)掘國際新藥動態(tài)，為國內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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