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時間：2017-07-24 作者：PD1 【轉載】 上周，FDA的咨詢委員會專家以10:0的投票結果，建議批準諾華公司的CAR-T療法CTL019，用于治療兒童和青少年晚期急性淋巴性白血病。這個投票結果也成為這一類個體化細胞免疫療法的關鍵里程碑。 此外，在本月初發表于Nature期刊兩項臨床試驗中，研究人員發現根據個人特定的癌癥突變定制的疫苗能夠在少數患者中避免腫瘤復發，研究報告表明，這是一種可以對抗人類的癌癥的有效方法。研究人員還提出了癌癥疫苗與免疫治療相結合來提高疫苗功效的理念。 腫瘤免疫療法給腫瘤的有效控制帶來了令人驚喜的進展，本文聚焦于了免疫腫瘤學領域的最新進展，包括演變趨勢、研究人員的需求以及可推動這一快速發展領域的基因組技術。我們回顧了免疫治療中三個大有前途的領域，包括檢查點抑制劑、疫苗免疫治療和過繼細胞轉移。 引言 從傳統意義上說，癌癥治療的手段包括手術、放療和化療。最近，免疫腫瘤學領域出現了一些前景良好的治療選擇，它們有望發展成抗癌治療的新方法。高通量的新一代測序（NGS）在癌癥和免疫學研究的作用顯著，并促進了個性化免疫治療的開發。例如，NGS已經大大改善了我們對癌癥基因組以及腫瘤發展所涉及到的細胞內機制的了解。目前的腫瘤分析方法可有效發現新的表位（新抗原），它們有望成為免疫系統的靶點。測序也能確定免疫組庫，從而高度靈敏地實時監控腫瘤生長或治療時細胞群體的克隆擴增和收縮。 免疫系統天生就有能力識別腫瘤細胞中的突變，并激活針對腫瘤特異抗原的T細胞反應，防止宿主的癌癥發展。盡管免疫系統定期清除來源于宿主的潛在腫瘤，但是當腫瘤細胞設法逃避免疫反應時，癌癥就只能成功出現了。因此，大量的研究旨在了解腫瘤和免疫系統之間的復雜相互作用，這有望帶來改良的癌癥治療。 基因組學方法已經提供了大量的新信息，在這些信息的指導下，對免疫反應的操控已經帶來了一些前景良好的療法，它們或促進免疫系統瞄準癌癥，或限制腫瘤逃避天然免疫反應。NGS技術的進一步發展增加了人們對調控免疫反應的復雜通路的了解（圖1），并改良了人們在確定腫瘤是否是特定免疫治療的適當候選時所用的方法。 圖1：T細胞介導的免疫力 – 建立一個成功的免疫反應需要很多步，這可被免疫治療所擴大。死亡的腫瘤細胞釋放腫瘤特異的抗原。新抗原被抗原呈遞細胞識別，并呈遞給T細胞，當它們繞過了免疫檢查點時，T細胞被激活。激活的T細胞在血液中循環，直至腫瘤滲透。當腫瘤被識別時，它必須繞過其他的檢查點，否則全身性的T細胞反應就會建立。橙色文字代表了這篇應用聚焦中介紹的免疫調控治療。圖片改編自Chen和Mellman。 檢查點抑制劑 免疫系統采用一套精心安排的機制來識別外來的病原體或腫瘤細胞帶有的突變表位。在過去幾十年，人們的種種努力帶來了目前對免疫細胞固有的檢查點的了解，它們可防止T細胞激活。這些通常被腫瘤所利用，以逃避免疫反應。在最近的治療方法中，檢查點的操控已經表現出巨大的潛力。一個關鍵的檢查點存在于抗原呈遞細胞啟動T細胞的過程中，這需要B7配體的共刺激結合。CTLA-4受體與B7的結合導致T細胞反應被抑制（圖2A）。2011年，美國FDA批準了一種針對這個受體的單克隆抗體（Ipilimumab），用于轉移性黑色素瘤的臨床治療。另一個關鍵的檢查點在PD1與PDL1的結合，其中2種PD1抗體（pembrolizumab和nivolumab）在2014年被批準（圖2B），而更多的抑制性藥物還在開發當中。這兩種療法都在一定時間內表現出良好的臨床反應。然而，只有少數腫瘤有著內源的T細胞反應，可對免疫檢查點阻斷作出反應。 圖2：檢查點抑制劑療法 – 人體內存在天然的機制來抑制T細胞反應，這取決于配體與受體PD-1和CTLA-4的結合。這些受體的單克隆抗體已經表現出積極的臨床結果，但只是在某些患者中。目前的工作包括尋找生物標志物，作為檢查點抑制劑療法是否成功的預后指標，或建議組合療法。A. 抗原呈遞細胞啟動T細胞的激活需要共刺激配體B7的結合。B7與CTLA-4受體的結合抑制共刺激，而用抗體阻斷CTLA-4實現共刺激。B. 當抑制性配體PD-L1與T細胞上的PD-1受體結合時，腫瘤特異配體的識別并不足以激活T細胞。PD-1抗體阻斷這一相互作用，并激活T細胞。 隨著檢查點抑制劑的成功，鑒定那些能預測是否響應這些療法的因素就成了當務之急。這些新藥的療效在部分程度上取決于每個腫瘤的免疫原性水平。不過還需要腫瘤微環境中相互作用通路的更多信息，才能改善預測能力。有時，單個檢查點介質的表達與陽性臨床反應直接相關，但在其他情況下，對動態免疫反應的復雜性還知之甚少。人們觀察到腫瘤的突變負荷與對單個檢查點抑制劑的反應存在正相關，但其本身不是預測性的。因此，人們通過外顯子組測序和RNA測序來開發鑒定生物標志物圖譜的方法，這些圖譜能指示特定治療方案的良好搭配。例如，RNA分析可用于鑒定腫瘤微環境中的其他因素，它們影響了檢查點療法的效果，如誘導性和抑制性細胞因子、可能抑制T細胞反應的其他細胞類型的局部招募，以及腸道的微生物組成。 疫苗免疫治療 癌細胞的蛋白編碼基因中存在的突變是新抗原（neoantigen）的潛在來源，它們是免疫系統可能針對的目標。為了增強組織特異的T細胞免疫，疫苗在1980年之后被開發出。這一領域的早期嘗試很少成功，在部分程度上是因為呈遞了全細胞裂解液，其中高效的免疫原被免疫上無關的抗原所稀釋。最近NGS的進步實現了新抗原的預測性選擇，這有可能激發腫瘤特異的反應。 質量相對數量的方法正在表現出潛力。 通過外顯子組測序或轉錄組測序，癌細胞的DNA和/或RNA正被高效鑒定，其重點放在免疫細胞可能呈遞的突變上。通過改進生物信息學工具來分析特定的突變圖譜，促進了新抗原的選擇（圖3）在計算機算法的指導下，表位預測模型能夠智能選擇出那些可能產生高親和力表位并與MHC分子結合的突變。 重組DNA技術的進一步突破，如將表達RNA的新抗原轉導到抗原呈遞細胞，使得激發腫瘤特異的免疫反應獲得了成功。腫瘤分析和疫苗開發的快速周轉促進了近期臨床試驗的成功，預示著這種類型的治療有望增加。 圖3：外顯子組和轉錄組測序對個性化免疫療法的開發十分關鍵 – 通過測序腫瘤細胞的編碼區和表達基因可確定新抗原。通過改良的預測性算法可進一步改善表位的選擇及與HLA受體的親和力。之后，利用一小組智能選擇的新抗原來進行疫苗開發或過繼細胞轉移。 過繼細胞轉移 過繼細胞轉移（ACT）的療法涉及到腫瘤特異的淋巴細胞的選擇。與疫苗開發相似，新抗原的選擇可能要在淋巴細胞的篩選或改造之前完成（圖4）。最近，黑色素瘤和某些白血病的ACT試驗已經成功，目前正被應用在其他類型的癌癥上。根據所使用的細胞類型，ACT可分為兩個子類。 圖4：過繼細胞轉移 – 人們利用新抗原選擇的改良方法來篩選那些表現出腫瘤特異性識別的淋巴細胞。淋巴細胞經過改造和/或體外擴增，可輸注患者，增強免疫反應。 CAR T細胞 T淋巴細胞可在體外進行修飾，以表達針對腫瘤特異抗原的嵌合抗原受體（CAR）。經過修飾的CAR T細胞被輸注患者，以便在體內靶定作為抗原來源的腫瘤。這種方法已帶來一些輸注CAR T細胞的報告，它們擴增了1000倍，說明抗原特異的反應。此外，這些方法還帶來陽性的臨床結果，以及CAR的持續表達，和免疫記憶細胞持續存在的證據。 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL） 腫瘤外顯子組的鑒定已經促進了腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的發現，這些細胞識別和瞄準癌癥突變的產物。在體外生長和激活后，TIL經過篩選，再重新注入患者，帶來積極的腫瘤靶向。黑色素瘤的治療已產生最好的結果，但進一步篩查確定了TIL的存在，它們可能識別其他腫瘤的新抗原。 個性化免疫療法的明智開發 各種臨床試驗已經表明，將靶向治療或化療與免疫治療相結合，可成功增強天然的免疫反應，其結果比單獨使用任一種方法要好。T細胞免疫周期（圖1）的幾個階段可被同時操控。顯然，我們還需要更多信息來開發策略，才能弄清楚哪種腫瘤適合個性化的治療方案。為了達到這一目標，那些旨在全面評估各種因素的方法將讓這一領域受益，包括但不限于，免疫檢查點分子的表達、腫瘤的突變負荷、預測的新抗原、腫瘤微環境以及腸道的微生物組成。領先的研究人員正在不斷利用NGS技術來發現新的生物標志物，以及新的分析工具，它們將指導更加個性化的醫療方法。 由于新抗原的存在并不一定與T細胞免疫的誘導相關聯，腫瘤突變譜以外的因素的拷問可能有助于鑒定新的預后指標。腫瘤組織的微環境相差很大，而其他細胞類型的存在可能影響T細胞滲透和攻擊腫瘤細胞的能力。人們利用NGS分析來鑒定免疫組庫，微環境中的各種細胞群體，以及抑制或改善T細胞反應的基因的表達。TIL的數量和特定克隆擴增的程度都是適應性免疫反應的指標。更多T細胞和B細胞受體的特異分析有望指導組合療法。 最近的小鼠模型研究為宿主微生物組影響免疫反應的強度的可能性提供了原理證明。在一項研究中，CTLA-4的阻斷治療得到了陰性結果，這與缺乏特定的腸道細菌相關聯。然而，一些組合方法改善了結果，如細菌灌胃、利用細菌抗原來免疫，或將抗原特異的T細胞過繼轉移。一項獨立研究利用微生物測序（16S RNA-Seq）鑒定出另一種介導了PD-L1治療效果的微生物。同樣地，組合方法明顯影響了腫瘤生長。這些研究指出了推動這一領域的其他方法，包括涉及到操控微生物群的組合方法，或鑒定新的預后指標。 NGS在免疫腫瘤學研究中的應用 外顯子組測序和轉錄組測序的應用對免疫調控療法的發現、開發和了解至關重要。此外，預測性算法的不斷改進也更好地實現了新抗原預測。這種方法及其他方法有望受益于更大量的基因組數據，這將帶來更好的關聯，可確定特定療法的臨床響應。 目前免疫治療的成功還說明，關于免疫系統的復雜性，很多還有待了解。盡管在一部分晚期癌癥患者中看到持續的臨床響應，但還需要了解更多，才能用個性化醫療的方法去操控免疫系統。未來需要從整體上觀察許多病例的宿主環境。跳出新抗原圖譜的范圍，對腫瘤細胞當中和周圍的生物標志物的搜索會帶來新的預后指標和新的治療方法。局部腫瘤環境的RNA測序有望檢測與介導T細胞反應有關的支持性和抑制性細胞群體。 大量證據將基因的表觀遺傳調控與腫瘤發生相關聯。對于介導免疫反應的基因，進一步的研究可能說明引起基因表達提高和/或降低的相似機制。例如，在某些病例中，人們發現表觀遺傳沉默降低了HLA基因的表達，這繼而破壞了T細胞介導的免疫。盡管RNA分析可檢測免疫調控基因的異常表達，但基于NGS的表觀遺傳分析的出現讓樣品得以快速研究，以便更好地確定異常的原因。同時，非編碼調控RNA的分析（小RNA-Seq）也有助于確定腫瘤逃避的機制。這些知識可能指向其他模式的組合療法，比如治療方案中表觀遺傳調控藥物的合理使用。 監控腫瘤發展常用的其他方法也適用于免疫治療方法。NGS的應用為全面獲得信息提供了多種靈敏且高通量的工具。 結語 目前，科學家正在進入癌癥免疫治療的下一個階段，我們也期待驚喜的到來。但是該領域仍然面臨許多挑戰�；蛟S有一天，免疫治療能夠成為我們帶來更多的驚喜，并成為攻克癌癥的“終極武器”。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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