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時間：2017-07-14 作者：PD1 【轉載】 看到思路迪和康寧杰瑞聯合申報的PD-L1（KN035）在日本開始臨床，我決定跑一次思路迪，找到了思路迪總助夏芳聊聊。原因很簡單：1、他們為什么不做多中心的申報，而是在中、美、日進行單獨的申報？2、在不夠詳盡的報道中，我發現了康寧杰瑞官網上的一句話：常溫穩定、皮下注射。 在所有簡單的報道中，這次申報的產品為“我國首個自主創新研發的新一代PDL1人源化單克隆抗體”，但我更愿意稱作為重組人源化PDL1單域抗體Fc融合蛋白注射液。關于抗體類的藥品，已經成功申報美國IND的，除了這次康寧杰瑞和思路迪聯合申報的PD-L1單域抗體之外，較為著名的是康柏西普Conbercept和貝格司亭G-CSF-Fc，屬于廣義上的抗體類蛋白藥。 關于原研：我不得不說，目前羅氏、默沙東推出的PD-L1是單抗，具有單獨、經典的“蝎子結構”。雖然在很多報道里，我們總是把這次思路迪申報的PD-L1和默沙東、羅氏的產品做比較，可事實上具有一定的差異。雖然在結合實驗上，部分CMC要求上，看似差不多，畢竟抗體的藥學部分或者臨床前的要求，目標便是結合，能結合上靶點便是最重要的。可是我個人擔心體內動力學，特異性，及免疫原性。畢竟這種結構是人體內沒有的，進到體內不知道我們免疫系統怎么想，一切期待臨床數據。 KN035重組人源化PD-L1單域抗體Fc融合蛋白注射液是國內首個申報臨床的PD-L1靶點的生物制劑，也是全球首個PD-L1靶點的單域抗體，所以體內數據預期并無先例可循。 它是個新藥：單域抗體沒有輕鏈。也就是說，它的結構和默沙東羅氏的PD-L1肯定不一樣，那便肯定是新藥了，專利無憂。它來自于駱駝，然后進行了人源化。單域結構是雙刃劍，有人認為它可能存在免疫原性的問題，但也有人指出，人體可能無法識別只是少了一個輕鏈的單域抗體，而且因為沒有輕鏈，這樣的結構“輕裝上陣”，沒有太多拖累，所以比起標準的單抗結構，它跑得更快，也就是分子量更小，活性更高，關鍵是對于腫瘤組織的穿透性更強。關于單域抗體的免疫原性是更低還是有隱患，似乎各派主張都是自己的觀點。從康寧杰瑞的官網看來，免疫原性低是被強調的一個優勢。也許我們可以查看一下單域單抗其他產品的臨床數據作為參考。 關于常溫穩定和皮下注射：沒有什么比這個讓我覺得興奮的了。我們都知道，抗體藥物的冷鏈運輸是一個高成本付出，風險管理成本高，而且之前的產品是靜脈滴注，這意味著患者必須在醫院，專業護士的幫助下進行注射，因為PD-L1的適應癥為腫瘤，所以此類患者似乎就必須長期住院，或者奔波了。所以無論對企業還是患者來說，必須冷鏈運輸貯存、靜脈滴注注射劑都不是最好的劑型，但之前基于單抗藥物本身的特點，這方面的成本似乎繞不過去。如果這次KN035真的能做到常溫穩定、皮下注射。這意味著，此產品可以和胰島素一樣，采取預裝針的方式銷售運用，無論是流通成本和使用順應性都得到本質性的質量提升。當然了，我也關心了一下關于PD-L1的用量大約是PD1的5倍，皮下注射是否會因為劑量太大而無法實施的問題，我只得到了一個：這個問題已經在KN035完全解決了。至于是如何做到高劑量，高濃度穩定的，尚不得知。 關于申報策略：太多企業借助澳大利亞這樣的市場進行先期臨床。我們總是想著做一份臨床，數據在多個地區申報使用。我確實沒有太明白思路迪的想法，為什么會采取單獨申報的方式呢？答案如下： 根據KN035 整體臨床開發規劃，日本的臨床研究只是KN035全球同步臨床試驗的一個里程碑事件。針對KN035所設計的I期臨床是美國、中國和日本的同步臨床試驗。首次人體試驗先從美國開始，沒有安全性問題，中國在提升2個劑量后加入；日本在提升另2個劑量后加入。國際同步I期臨床研究，可以盡可能減少參與臨床試驗而不明顯獲益的病人數量，符合倫理要求，同時不同國家數據可以互相參照，降低臨床風險，提高臨床研究效率。在完成I期臨床后，將迅速啟動國際多中心臨床試驗（MRCT），爭取盡快在國內外上市。 最新研究數據顯示，目前總體I期臨床已經進行了4個劑量，沒有發生免疫反應。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk 。 |
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