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時間：2017-07-14 作者：AZD9291 【轉載】 MET異常與腫瘤發生發展密切相關，上期通訊介紹了2017年ASCO上報告的MET外顯子14跳躍突變有關進展內容，本期將著重介紹其它MET變異（過表達或基因擴增）在肺癌領域的臨床研究進展。 總結及點評： MET選擇性抑制劑，除了小分子酪氨酸激酶抑制劑，還包括單克隆抗體藥物和抗體偶聯藥物。這些藥物在MET變異腫瘤，尤其是NSCLC中被廣泛研究。所針對的MET變異除了上一期提到的MET外顯子14跳躍突變外，主要包括MET蛋白高表達和MET基因擴增。本期內容涵蓋的6項研究分別從不同角度對此進行了探索。 目前第三代EGFR-TKI奧希替尼已在我國上市，成為第一、二代EGFR-TKIs用藥后繼發T790M突變耐藥患者的標準治療，但第三代EGFR-TKI的繼發耐藥仍不可避免。摘要2572、摘要9020分別探討了奧希替尼耐藥發生機制，以及其中MET擴增的發生情況。結果顯示： 作為旁路耐藥，MET擴增是奧希替尼獲得性耐藥的最常見機制（30%），高于最早發現的EGFRC797S耐藥突變（22%），且與其它獲得性EGFR激酶域突變（C797、L792、L718）互斥存在； 在耐藥后異位活檢組織間、血漿和腫瘤組織間，可能存在獲得性耐藥機制的異質性； 對這種MET擴增介導的奧希替尼獲得性耐藥，MET抑制劑聯合應用有望成為一種有效治療手段。 摘要11591描述了一種MET/PIK3CA共擴增罕見分子亞型，通過PDX建模進行臨床前探索，提出雙重靶點抑制的潛在治療方式。 摘要8547篩選c-Met陽性（IHC≥2+）的EGFR突變亞洲NSCLC患者，給予高選擇性MET抑制劑tepotinib聯合吉非替尼治療后耐受良好， ORR達33.3%，提示c-Met蛋白高表達可能成為該靶向治療的預測標志物。但同時我們也注意到MET擴增（ISH+）的患者似乎也傾向從治療中獲益�；谠撗芯咳允切颖玖縄b期研究，后續需繼續關注Tepotinib聯合吉非替尼與化療療效對比Ib/II期研究試驗（NCT01982955），該研究基于IHC選擇Met高表達患者入組，預計將在2017年底達到主要終點。 與其它EGFR耐藥人群研究不同，摘要9019報告了一項EGFR突變/MET陽性初治NSCLC患者中的隨機II期研究結果。所有患者接受8周厄羅替尼誘導治療后無進展者入組隨機接受MET單克隆抗體Emibetuzmab聯合厄羅替尼或厄羅替尼單藥治療。該研究得到陰性結果，但有意思的是，其亞組分析顯示： 盡管同樣接受厄羅替尼治療，MET高表達患者（定義≥90%的腫瘤細胞中有MET 3+表達）相對于MET低表達人群，預后較差； 而MET單克隆抗體Emibetuzmab和厄羅替尼聯合治療可顯著改善MET高表達患者的PFS，可延長15.3個月（聯合治療組：20.7個月，單藥治療組：5.4個月，[HR: 0.39; 90% CI: 0.17-0.91]）。 考慮到這是基于小樣本量回顧性亞組分析的結果，仍有待大樣本量前瞻性研究進一步驗證該結論，并同時對這種EGFR/MET雙重抑制帶來顯著療效的分子機制進一步挖掘探索。此外該研究的8周厄羅替尼誘導治療設計，意味著排除了那些8周內進展對厄羅替尼不敏感或迅速耐藥的EGFR突變人群，這部分患者接受EGFR-TKI治療失敗的分子機制或原因尚不明確，是否可能從EGFR/MET雙重抑制中獲益亦未可知，因而對該研究設計也將引發不少思考與討論。 摘要2509是關于一個first-in-class MET抗體偶聯藥物ABBV-399在c-Met陽性（IHC評分≥150）NSCLC患者中的I期研究。除了安全劑量探索，該研究也顯示了ABBV-399單藥或與厄羅替尼聯合治療c-Met陽性NSCLC，包括鱗癌、非鱗癌、EGFR野生型或突變患者中的初步抗腫瘤活性。這讓我們聯想起Genentech研發的MET單克隆抗體Onartuzumab因其II期研究結果一度被寄予厚望，卻最終在選擇MET高表達（≥50%的腫瘤細胞表達2+或以上）NSCLC患者的METLung III期研究中折戟，Onartuzumab聯合厄羅替尼未能較厄羅替尼單藥顯著改善該人群的OS（HR1.27; 95% CI, 0.98-1.65; P=0.067）[1]。作為抗體偶聯藥物，ABBV-399是否能給MET高表達患者治療帶來突破，仍有待大樣本量研究待進一步證實。 以上這些報告都是早期小樣本量或亞組研究數據，采用的IHC診斷方法及選擇的MET高表達定義各有不同，MET擴增的診斷也存在類似的問題，并且EGFR突變患者的獲得性耐藥機制具有顯著異質性，這些都將對未來MET靶向治療的研發帶來一定的挑戰。但綜合現有研究結果，MET高表達或MET基因擴增有可能成為MET變異NSCLC接受MET抑制劑治療的生物預測標志物。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk 。 |
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