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　　#免疫療法的火熱#

　　近日分別來自美國和德國的兩個科研團隊同時在《自然》雜志上發表重磅論文——這兩個研究團隊將癌癥疫苗與免疫療法相結合，并取得了不錯的 I 期臨床效果，又成為一個新的熱點，各大媒體爭相報道，也再次將本來已經火熱🔥的調動免疫系統相關腫瘤治療技術聚焦公眾視野。

　　腫瘤免疫療法是繼靶向治療之后的新一代腫瘤治療技術。其策略不是直接殺傷腫瘤，而是通過各種方式來調動免疫系統去殺傷腫瘤。

　　#免疫療法的類別#

　　1.immune-checkpoint inhibitor ：特異性結合細胞表面的 CTLA-4 ， PD-1 PDL-1 受體, 解除腫瘤對免疫細胞的抑制作用；

　　2.細胞治療：CAR-T ; TCR-T；CAR-NK等技術是把患者自身的免疫細胞裝上帶有可以特異性識別腫瘤細胞表面抗原的“識別器”來制導免疫細胞殺死腫瘤；

　　3.腫瘤多肽疫苗：多數是使用“表位模擬”的原理合成和腫瘤細胞特異性抗原構象非常像的肽段打進體內，激發免疫系統產生特異性抗體介導對腫瘤的殺傷。

　　2，3 暫且不談，我們主要說說第一種方法

　　#免疫療法有效人群篩選的難題#

　　雖然目前已經有5種PD-1/PD-L1抗體藥物獲得FDA批準，雖然療效令人振奮，但是PD-1抗體針對大部分實體瘤的有效率只有可憐的20%。

　　隨著國內外腫瘤免疫療法的興起，這是臨床醫生及患者都不得不面對的一個大問題：如何有效的去區分有效人群？

　　基因檢測或許能夠使腫瘤免疫療法有效人群得到有效的區分和篩選，

　　肺癌有 L858R 突變可以用易瑞沙， T790M耐藥突變了可以吃泰瑞沙

　　免疫療法在目前則沒有嚴格的標準

　　單純做個免疫組化，看看PD1/PDL1 表達量，沒能很好的解決問題

　　百時美施貴寶開發的免疫檢查點抑制劑納武單抗（Opdivo）正是由于PD-L1的表達無法準確篩選出適用性人群，而大受挫折。

　　#TMB-更好的生物標記物#

　　因此人們又嘗試了腫瘤突變負荷（Tumor Mutation Burden，TMB）這個新的生物標志物，這個轉變帶來了不錯的效果，對于百時美施貴寶開發的納武單抗（Opdivo）、伊匹單抗（Yervoy），以及默沙東開發的帕姆單抗（Keytruda）等免疫檢查點抑制劑，腫瘤突變負荷均能準確篩選出適應性人群，即腫瘤突變負荷較高的腫瘤患者使用免疫檢查點抑制劑的效果較好。

　　而且很多時候在沒有條件取組織的時候，就要依賴于無創的液態活檢

　　TMB在近兩年的ASCO大會上也受到了很大關注。

　　研究結果顯示，驅動基因陽性的患者TMB通常較低，而驅動基因陰性的患者，TMB較高，更可能從免疫療法中獲益。但是，參考TMB值的時候必須有cut-off值來進行判定，目前Foundation Medicine開發的CGP已有初步的cut-off值：<6>=20mutations/Mb定義為TMB高。

　　但是對于國內的患者，這個最佳cut-off值還必須結合中國人的腫瘤突變情況，不能直接copy歐美人的標準，并且不同的癌種也是不一樣的。

　　這種關聯性的內在邏輯在于，如果患者腫瘤突變負荷較大，那么較多的新抗原[neoantigen]會出現或被呈遞到腫瘤細胞表面，使得腫瘤細胞更容易被T細胞識別并擊殺。

　　此外默沙東開發的帕姆單抗（Keytruda）在FDA獲批用于治療攜帶微衛星不穩定性高（MicroSatellite Instability-High，MSI-H）或錯配修復缺陷（MisMatch Repair deficient，dMMR）的實體瘤患者，這是美國FDA歷史上第一次批準不依據癌種而依據生物標志物進行區分的腫瘤療法。這也是腫瘤免疫療法有效人群篩選的另一個標志物。

　　#免疫組庫測序#

　　腫瘤的免疫療法是人體免疫系統與腫瘤細胞相互搏殺的過程，對TMB、dMMR的評估與鑒定都是為了判斷腫瘤細胞的免疫原性是否足夠強，是否能比較容易地被免疫系統所識別。

　　而在另一方面，也有必要對個體患者的免疫系統進行評估和監控，通過免疫組庫的多樣性來衡量免疫系統是否足夠活躍，活躍的免疫系統會帶來更好的療效。因此，針對癌癥患者免疫組庫的高通量測序也是未來重點的發展方向。基本原理是評估TCR／BCR的多樣性。

　　#腸道菌群也很重要#

　　還另外還有一個很容易被忽視的因素就是腸道菌群：2015-16年也有多篇NATURE，SCIENCE報道；人體內的微生物種群存在異常，因而不能正常地產生免疫反應。

　　比如多形擬桿菌和脆弱類擬桿菌竟然能控制免疫系統對藥物的敏感性，被抗生素破壞的菌群是無法調動正常免疫反應的。

　　帶來的結果就是，腫瘤免疫療法-無效。

　　也有科學家鑒定出了Bifidobacterium是一類關鍵的細菌類型。

　　另外腸道菌群不僅僅影響療效，還會影響治療的副作用，比如在CTLA-4不患腸炎的病人有更大比例的擬桿菌，尤其是Bacteroidaceae, Rikenellaceae and Barnesiellaceae這三個菌屬的。

　　比較幸運的是，這些標記物使用便宜的16S測序就可以采集到數據，而且因為數據量小，分析成本也很低廉。

　　綜上，目前腫瘤免疫療法有效人群區分的方法

　　1.TMB，MSI-H, dMMR檢測

　　2.免疫組庫測序

　　3.腸道微生物測序

　　隨著腫瘤免疫療法的火熱，有效人群的區分必將成為重要問題，也會為基因測序技術新應用，歡迎大家后臺討論，

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