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時(shí)間：2017-07-11 作者：PD1 【轉(zhuǎn)載】 腫瘤微環(huán)境發(fā)揮免疫抑制作用的主要機(jī)制是誘導(dǎo)表面抑制性受體，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）和程序性死亡-1（PD-1）上調(diào)。抗原-受體結(jié)合后，這些分子會(huì)自然上調(diào)以抑制組織內(nèi)T細(xì)胞活化，維持外周耐受。 更好地了解腫瘤微環(huán)境各種內(nèi)在抑制通路的活化機(jī)制可以成功進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)治療。此外，最新研究揭示，PD-1在人類細(xì)胞衰竭過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。John教授及其同事[47]發(fā)表了首個(gè)“CAR T細(xì)胞表達(dá)PD-1，并易受PD-A介導(dǎo)的抑制”概念驗(yàn)證研究。 作者表示，采用CAR T細(xì)胞和抗PD-1抗體治療Her2+荷瘤小鼠時(shí)，其抗腫瘤活性改善。奇怪的是，腫瘤明顯消退時(shí)，腫瘤微環(huán)境中髓源性抑制性細(xì)胞（MDSC）卻在減少。然而，抗腫瘤活性增加機(jī)制及MDSC的調(diào)節(jié)作用仍有待證實(shí)。 Moon教授及其同事后續(xù)開展的一項(xiàng)研究證實(shí)，間皮瘤模型中，CAR TILs表面PD-1表達(dá)增加與其功能缺失有關(guān)。通過(guò)阻斷PD-1，恢復(fù)了體外間皮瘤CAR T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。除了施用免疫檢查點(diǎn)抗體外，阻斷免疫檢查點(diǎn)的另一種方法是采用基因工程策略。 例如，劉教授及其同事將PD1：CD28開關(guān)受體插入CAR載體。該受體由Prosser等人研發(fā)，旨在表達(dá)融合CD28跨膜區(qū)和信號(hào)結(jié)構(gòu)域的PD-1細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域；該構(gòu)建體與內(nèi)源性PD-1競(jìng)爭(zhēng)，發(fā)揮顯性陰性模型的作用，和/或與PD-1結(jié)合后，通過(guò)細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域主動(dòng)發(fā)出信號(hào)。作者分析了靜脈滴注PD1:CD28 CAR T細(xì)胞在大型，已確定的實(shí)體腫瘤，如異種移植模型中的間皮瘤和前列腺癌治療中的功效。 他們表示，腫瘤和外周血中CAR TILs分泌頻數(shù)顯著增加，離體抗腫瘤功能更大，分泌更多細(xì)胞因子。有趣的是，運(yùn)用具有突變信號(hào)結(jié)構(gòu)域的開關(guān)受體可以消除這些結(jié)果，這說(shuō)明CD28共刺激結(jié)構(gòu)域在融合構(gòu)建體中發(fā)揮主要作用。 相反，Cherkassky教授等人證實(shí)，間皮瘤異種移植模型中，CAR T細(xì)胞與PD-1的“顯性陰性”表達(dá)結(jié)合具有更強(qiáng)的持久性，可以增強(qiáng)抗腫瘤作用，延長(zhǎng)存活率。該模型中PD-1“顯性陰性”形式僅由PD-1細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（無(wú)信號(hào)結(jié)構(gòu)域）組成，其可能與內(nèi)源性PD-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合PD-L1。產(chǎn)生以上結(jié)果的一個(gè)可能原因是經(jīng)治療腫瘤的類型不同。 另外，Cherkassky教授及其同事表示，相較于包含CD28信號(hào)區(qū)域的CAR T細(xì)胞，較低劑量具有4-IBB共刺激結(jié)構(gòu)域的CAR T細(xì)胞即可發(fā)揮功效，并且其抗PD-1介導(dǎo)的細(xì)胞衰竭能力更強(qiáng)。 其他腫瘤模型也表明，PD-1介導(dǎo)的CAR T細(xì)胞抑制是一種普遍的抑制機(jī)制，尤其是具有免疫活性的小鼠模型。了解嵌入CAR的共刺激結(jié)構(gòu)域的作用及其介導(dǎo)抗抑制分子和抗CAR T細(xì)胞衰竭的不同機(jī)制也很重要。 盡管尚未確定最具安全性和有效性的檢查點(diǎn)組合，但是這些臨床前數(shù)據(jù)證明，免疫檢查點(diǎn)阻斷與CAR T細(xì)胞結(jié)合是改善CAR T細(xì)胞治療患者臨床結(jié)局的合理治療策略。 總結(jié) 運(yùn)用CAR T細(xì)胞進(jìn)行過(guò)繼細(xì)胞治療能夠有效治療某些B細(xì)胞惡性腫瘤。最近出現(xiàn)了很多關(guān)于采用TIL療法靶向治療突變型KRAS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌以及靶向IL13Rα2的CAR T療法治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的刊物，但是實(shí)體瘤治療結(jié)果仍可能受到各種限制，如免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。 事實(shí)上，微環(huán)境不僅形成了阻礙修飾T細(xì)胞滲入腫瘤腫塊的物理屏障，還通過(guò)上調(diào)抑制信號(hào)發(fā)揮免疫抑制作用。目前已經(jīng)研發(fā)出了創(chuàng)新型策略來(lái)克服這些挑戰(zhàn)（圖2），如CAR T細(xì)胞結(jié)合檢查點(diǎn)阻斷用藥，以及與靶向腫瘤基質(zhì)和免疫抑制分子的其它藥物，治療方案以及CAR T細(xì)胞聯(lián)合用藥。 這些策略中，多數(shù)已經(jīng)經(jīng)過(guò)異種移植和同系小鼠模型檢測(cè)，我們迫切期待開展有關(guān)這些組合的臨床試驗(yàn)�；趯�(duì)特殊腫瘤特征以及免疫細(xì)胞與腫瘤環(huán)境之間相互作用的深入了解，臨床前試驗(yàn)將確定這些方法的合理組合。 為確定實(shí)體瘤患者最安全和最有效的治療組合，我們可能需要迭代臨床試驗(yàn)來(lái)轉(zhuǎn)化最佳組合。 海得康發(fā)掘國(guó)際新藥動(dòng)態(tài)，為國(guó)內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務(wù)，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國(guó)內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購(gòu)藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk 。 |
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