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時間：2017-07-04 作者：pd1 【轉載】 抗PD-1免疫治療獲得性耐藥新發現 2016年7月，美國加州大學洛杉磯分校的AntoniRibas教授團隊首次探明了晚期黑色素瘤接受抗PD-1免疫治療后出現獲得性耐藥的新機制，相關研究結果發表在《The New England Journal of Medicine》期刊上。 研究人員從15例接受pembrolizumab（抗PD-1）治療并出現局部緩解及復發進展的黑色素瘤患者中篩選出4例患者，分析比較了pembrolizumab（抗PD-1）治療前及復發耐藥后腫瘤細胞的全基因組序列。結果分析發現兩個患者腫瘤發生了JAK1和JAK2基因的功能缺陷，且都同時伴有相同染色體雜合性缺失（LOH）。 基于此，研究人員進一步從體外細胞實驗探討了JAK1/JAK2基因功能缺失對機體免疫抗腫瘤反應的影響。結果分析復發后黑色素瘤細胞株M464（JAK2突變）與基線黑色素瘤細胞株M420相比，Interferon(IFN)-γ信號通路（JAK2/STAT/IRF1）失活及免疫相關分子PD-L1和MHC-I表達下調。而且體外增殖實驗也發現，相比M420（基線，JAK1/JAK2野生型），使用IFN-γ刺激不能抑制M464（JAK2突變）細胞的增殖能力，而另一株復發后黑色素瘤細胞株M407（JAK1突變）對IFN-α/β/γ刺激均不敏感。這一結果進一步明確了JAK1/JAK2基因突變直接導致了腫瘤細胞對IFN的殺傷作用不敏感，從而促使腫瘤細胞對PD-1抑制劑的耐藥抵抗。 不同于1、2號，第3位患者則出現了B2M基因突變，而B2M作為MHC-I分子的組成部分，在免疫治療抗原提呈過程中發揮重要作用。在先前的研究中表明B2M基因缺陷是免疫治療獲得性耐藥的一個重要機制。且該例患者基線及復發腫瘤MHC-II均表達陰性，提示在MHC-I功能缺陷的狀態下MHC-II分子也不能發揮代償作用。因此，B2M基因的突變可能是導致該患者出現抗PD-1耐藥的主要原因。 這一新的發現對于未來攻克免疫治療耐藥這一領域將提供重要的理論依據，同時也將有助于我們更好地設計下一代的腫瘤免疫治療藥物。 TIM-3等通路激活導致抗PD-1耐藥 2016年2月，《Nature Communication》雜志報道，PD-1抗體耐藥的原因之一是由于腫瘤又開發了新的免疫逃逸通路TIM-3。 該研究通過使用EGFR（T790M/L858）及KRAS（G12D）突變的肺癌小鼠模型，分別構建anti-PD-1耐藥的小鼠模型。研究人員首先分析了治療前及抗PD-1治療耐藥后小鼠腫瘤中T細胞的數量變化，結果發現無論是EGFR突變還是KRAS突變小鼠模型，均表現為CD4/CD8 T細胞比例顯著下降。這一結果表明抗PD-1治療耐藥后出現了CD8+T細胞衰竭。通過進一步分析與T細胞功能相關的免疫檢查點分子表達狀態，結果發現兩組小鼠均存在多個免疫檢查點分子表達上調，尤其是Havcr2（TIM3）表達上調最明顯。 之后研究人員具體分析了TIM3陽性表達與抗PD-1治療的關系，結果發現在耐藥模型小鼠中TIM3表達增加僅出現在肺腫瘤中的T細胞，而非轉移的縱膈淋巴結及外周血中。TIM3陽性表達還與抗PD-1治療時間呈顯著地時間依賴性，治療前及治療敏感期TIM3陽性表達較低，而發生耐藥后TIM3陽性表達顯著增加。而在發生耐藥的腫瘤中TIM3陽性表達還與T細胞中PD-1抗體結合程度顯著相關，T細胞與PD-1抗體結合程度越高則TIM3陽性表達亦越強。 鑒于上述發現，研究人員設想對于抗PD-1治療耐藥后的小鼠給予TIM3的阻斷劑是否可以逆轉抗PD-1耐藥呢？ 研究人員將小鼠分為兩組，一組僅接受抗PD-1治療，另一組在接受抗PD-1治療耐藥后給予TIM3阻斷治療，結果表明后者中位存活時間顯著優于前者（11.9周vs5周）。與此同時，相比抗PD-1單藥治療組，TIM3阻斷治療組中的腫瘤釋放了更多的IFN-γ且CD8+T細胞數量顯著增加。而且更重要的是，研究人員在那些已使用抗PD-1治療并產生耐藥的患者的T細胞中檢測到了高水平的TIM3而非其他免疫標記物。 總而言之，抗PD-1治療失敗與TIM3表達上調有關，該分子以類似PD-1/L1抑制T細胞功能及促進T細胞衰竭的方式促使免疫逃逸。鑒于這種耐藥機制，在抗PD-1治療耐藥后將抗PD-1與TIM3抑制劑連用或許是未來解決抗PD-1耐藥的一種有效治療模式。 除了TIM-3，還有一些研究發現LAG-3通路的激活也有可能導致PD-1抗體的耐藥。在今年的ASCO年會上，就有PD-1抗體聯合LAG-3抗體治療針對PD-1耐藥的癌癥患者的臨床探索。在31名可評估的PD-1抗體無效的惡黑患者中，5位患者腫瘤明顯縮小，有效率為16%；另外還有9位患者腫瘤穩定不進展，疾病控制率為45%，總體安全性可控。 就在前不久，賓夕法尼亞大學的研究團隊，通過細致嚴謹的工作，又發現了一個重磅秘密：部分癌癥患者之所以對PD-1/PD-L1抗體不敏感，原因非常簡單—他們的腫瘤太大了！ 原來是因為腫瘤太大了 2017年4月，發表在《Nature》期刊上的一項研究顯示，癌癥患者治療前的腫瘤大小決定了縮小這個腫瘤需要多強的T細胞效應，腫瘤越大，需要PD-1單抗引發的T細胞更多，很多患者接受PD-1單抗治療后效果不佳，不是因為機體對PD-1單抗的相應不足，而是因為T細胞的激活強度與患者本身的腫瘤負荷之間并不平衡。 而腫瘤負荷的大小，和患者血液中Ki-67陽性的殺傷性T細胞的多少，是強烈的正相關的——也就是腫瘤越大，血液中Ki-67陽性的殺傷性T細胞越多。而Ki-67陽性的殺傷性T細胞中有一部分就是最終能殺滅癌細胞的“抗癌戰士”。基于此，相關人員又研究了一個特別的參數—Ki-67/腫瘤負荷。（Ki-67：接受了PD-1/PD-L1抗體治療一段時間（3-6周）后，PD-1陽性的殺傷性T細胞最多的時候的Ki-67表達量，腫瘤負荷：治療前全身腫瘤病灶直徑之和） 很明顯，這代表著正義和邪惡的兩大對決！結果發現，Ki-67/腫瘤負荷這個比值越大的病人，PD-1抗體的有效率越高，生存期越長，相反生存期就越短。 換句話來說，PD-1抗體為何對你無效？ 答：你的腫瘤太大了，免疫系統已經盡力了。 所以，通過合適的局部治療來縮小腫瘤負荷，或許可以更好的發揮免疫治療的優勢。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk 。 |
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