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時間：2017-07-03 作者：AZD9291 【轉(zhuǎn)載】 以EGFR-TKIs繼發(fā)性耐藥為例（已經(jīng)成為這一領(lǐng)域的典范），我們目前的認識和治療現(xiàn)狀，一個是基于耐藥分子機制，一個是基于腫瘤異質(zhì)性的角度，如圖1所示。實際上，靶向治療繼發(fā)性耐藥的上述兩個要素并不能截然分開，但目前臨床實踐的現(xiàn)狀卻是這兩個因素往往是被割裂開來的。 在治療耐藥過程中，實際上腫瘤異質(zhì)性是一個永恒主題，最近5年來，人們對這一方面的認識突飛猛進，已經(jīng)積累了不少的基因組學(xué)數(shù)據(jù)。
現(xiàn)在，大家都在談T790M耐藥的治療，因為AZD9291這個神藥終于在國內(nèi)上市了，報道的療效確實好。在許多場合，絕大多數(shù)的討論議題都是基于T790M耐藥機制的“有與無”這一個二元論的概念。但實際上，僅僅基于這一個維度，許多事情可能永遠無法討論清楚，因為這里面有個重要的耐藥維度“克隆進化”被剔除了。兩個維度結(jié)合模型見圖2。
如果將這一模型進一步細化考量，包括耐藥模式、耐藥克隆的占比以及克隆間的互相作用等等，見圖3。這一模型可以很好的解釋目前已知的復(fù)雜的耐藥現(xiàn)象。舉例而言： 主克隆獲得耐藥突變，如L858R同時合并T790M； 亞克隆變異擴增，我們需要明白的是，主克隆并不是永遠的主克隆，“十年河?xùn)|，十年河西”，腫瘤進化何嘗不是如此，EGFR突變治療后消失的現(xiàn)象臨床并不少見；這個時候再針對EGFR途徑有用嗎？ 不同耐藥克隆的占比如何？T790M克隆，占比90%與占比1%，AZD9291的治療療效會一樣嗎？如果一個耐藥克隆占比很低，您或許都不需要過多的關(guān)注它。所以出現(xiàn)一個耐藥分子機制，我們很希望知道它是不是處于主導(dǎo)位置。 不同克隆之間的復(fù)雜關(guān)系，L858R與T790M可能就是互相拮抗，但所有的克隆間的關(guān)系都是這樣嗎？可惜我們現(xiàn)在知之甚少； 不同耐藥分子機制是同一個克隆還是不同克�。恐委熆赡軈^(qū)別很大，c-Met根據(jù)文獻報道，其實比例并不少，但有的T790M合并Met擴增，單藥AZD9291就有效，如果T790M、C-Met擴增是同一個克隆，這種治療會有效嗎？ 所以說，單純再去討論耐藥機制的有與無，可能已經(jīng)很low了。
理想很豐滿，現(xiàn)實很骨感。實際上目前這一模型的臨床落地很困難，核心的原因是我們現(xiàn)有的檢測技術(shù)很難準(zhǔn)確鑒定腫瘤亞克隆�，F(xiàn)有二種方法：一是臨床科研中應(yīng)用多病灶、多點活檢，通過腫瘤分支演化模型去判斷克隆，顯然臨床上缺乏可操作性；二是應(yīng)用克隆分析、動態(tài)監(jiān)測來判斷克隆變化。如圖4。但由于技術(shù)上的原因，如二代測序讀長的限制、基因拷貝數(shù)改變與單核苷酸變異是否同一個克隆、血液檢測的克隆占比與克隆的負荷并不是簡單的線性關(guān)系等等，應(yīng)用于臨床還有相當(dāng)大的距離，但個人堅信：技術(shù)的變革有可能帶來治療模式的革命性變化。 海得康發(fā)掘國際新藥動態(tài)，為國內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務(wù)，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk 。 |
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