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時間：2017-06-27 作者：AZD9291 【轉(zhuǎn)載】 約有40％的EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者會在病程中發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS，腦或腦膜）轉(zhuǎn)移（Rangachari et al.Lung Cancer 2015），這類患者預(yù)后不良。盡管一代和二代EGFR-TKIs對于突變患者顯示出了較好的療效，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移一直是臨床治療的難點。接受一代EGFR-TKI治療的EGFR突變型NSCLC，約1/3的患者疾病進展是因為腦和／或腦膜轉(zhuǎn)移。根據(jù)臨床前研究數(shù)報道的數(shù)據(jù)，第三代EGFR-TKI奧希替尼能克服上述瓶頸。在鼠成瘤模型中，奧希替尼相比于吉非替尼，rociletinib和阿法替尼能更好穿透血腦屏障。此外，在PC9鼠腦轉(zhuǎn)移成瘤模型中，奧希替尼可以誘導(dǎo)腫瘤持續(xù)縮小。目前，這些臨床前研究數(shù)據(jù)在臨床試驗中得到驗證。在今年的ASCO會議上，公布了奧希替尼有效控制腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移的兩項研究進展。 奧希替尼AZD9291用于EGFR敏感突變伴軟腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC I期臨床試驗BLOOM研究旨在探索奧希替尼用于EGFR敏感突變的晚期NSCLC的安全性，可耐受性，藥代動力學(xué)和初步抗腫瘤療效。BLOOM研究劑量拓展階段，患者接受奧希替尼160mg，qd治療，分為兩個隊列：隊列1入組EGFR突變型NSCLC伴軟腦膜轉(zhuǎn)移（LM）的患者，要求顱外病灶穩(wěn)定，N=21，本次會議上報道了這一隊列的更新數(shù)據(jù)。隊列2入組了EGFR T790M突變型NSCLC伴軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者，無論患者是否有顱外穩(wěn)定病灶，N=20，目前這一隊列仍在入組。 研究方法：LM活性評估基于：CSF細(xì)胞學(xué)檢查（每6周一次，直至疾病進展）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)檢查、MRI掃描（腦、脊柱）、CNS癥狀改善評估。 LM緩解定義為：患者至少一處可以被MRI評估且適合重復(fù)評估的CNS LM病灶，不要求有CNS可測量病灶或可測量的顱外病灶，需要4周后復(fù)查確認(rèn)療效。CSF緩解定義為：無任何進展證據(jù)，CSF中100％腫瘤細(xì)胞清除，且需要下一次CSF細(xì)胞學(xué)檢查確認(rèn)療效。要求第2次CSF標(biāo)本采集距離第1次CSF清除不少4周；CSF緩解率定義為：至少有1次CSF緩解的LM患者的比例。不良事件（AE）根據(jù)CTCAE分級（V4.0）評估。研究同時還采用ddPCR進行了CSF中EGFR突變DNA的定量檢測。并于藥物穩(wěn)定狀態(tài)時采集血漿及CSF標(biāo)本用于藥代動力學(xué)分析。 截至2017年2月3日，共有41例患者接受治療。其中EGFR T790M狀態(tài)未選擇組21例（隊列1）；所有患者均為亞裔、轉(zhuǎn)移性腺癌。入組患者的中位年齡位59歲（范圍：44-75），其中男性6例，女性15例。基線神經(jīng)功能狀態(tài)分析，正常患者11例（52%），異常患者10例（48%）。ECOG PS評分：0/1/2/3的患者人數(shù)和比例分別為1(5)/11(52)/9(43)/0。既往接受過全腦放療的患者12例（57%）。中位治療線數(shù)為2線（范圍1-6）。EGFR突變類型如下（患者可能同時具有多種突變）：L858R/19Del/T790M的患者人數(shù)和比例分別為13(62)/9(43)/2(10)。 藥物的中位持續(xù)暴露時間為12.4月（0-22月）。5例（24％）患者減量，其中4例（19％）患者是AE導(dǎo)致的減量。 安全性分析：所有患者均出現(xiàn)不同程度的AE，其中13例患者（62%）≥3級；19例患者（90%）的AE研究者認(rèn)為奧希替尼有關(guān)，其中5 例（24%）≥3級；6例患者(29%)出現(xiàn)劑量中斷, 4 例患者 (19%)因AE減量, 4例患者 (19%)因AE導(dǎo)致劑量中止；9例患者(43%)出現(xiàn)SAE；3例患者 (14%) 因AE導(dǎo)致死亡；研究者認(rèn)為無因奧希替尼藥物導(dǎo)致死亡的患者。 影像學(xué)評估LM療效，中位緩解持續(xù)時間：18.9月（5.6-19.3月，95% CI 11.1, NC）。 神經(jīng)系統(tǒng)功能評估：11 例患者基線時神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常, 其中10 例患者治療前后神經(jīng)系統(tǒng)檢查評估無改變，1例患者由正常變?yōu)檩p度異常；10例患者基線時神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常，其中7例患者治療后評估改善，3例患者數(shù)據(jù)缺失。 21例患者中的20例進行了CSF評估，其中6/20 (30%; 95% CI12, 54) 是經(jīng)確認(rèn)的CSF緩解；1例患者未進行CSF評估，是因為不符合CSF評估分析的標(biāo)準(zhǔn)，故排除在外。 探索性的藥代動力學(xué)分析：穩(wěn)定狀態(tài)下，奧希替尼平均CSF濃度為7.5 nM (2.2–26.4 nM) (N=21)；CSF中藥物濃度為游離血藥濃度 16.4%；平均全血中的藥物濃度為884 nM，游離血藥濃度為46.8 nM。奧希替尼的代謝產(chǎn)物 AZ5104、AZ7550 在CSF中約占奧希替尼原型的10％左右。 探索性分析CSF中EGFR突變DNA拷貝數(shù)的動態(tài)變化。15/21例患者中，從篩選期到第二周期第一天，CSF樣本中EGFR突變DNA拷貝數(shù)平均減少39%；每一例患者的EGFR突變 DNA 拷貝數(shù)變化情況。 結(jié)論：在T790M狀態(tài)未選擇組中，奧希替尼160 mg/日可以穿透血腦屏障，平均CSF濃度為 7.5 nM 。奧希替尼160mg/日在 EGFR突變型NSCLC 伴有軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的活性及良好的耐受性，LM ORR達到 43%；奧希替尼在軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中的療效尚需要大規(guī)模臨床研究的驗證，一經(jīng)驗證，奧希替尼將在軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中具有巨大應(yīng)用潛力；本研究仍在繼續(xù)進行。 總結(jié) 腦轉(zhuǎn)移在晚期NSCLC中較常見，患者的預(yù)后較差。NCCN指南推薦的治療方案中，全腦放療（WBRT）是腦轉(zhuǎn)移治療的重要手段，PFS約4-6月，DCR約52%。BRAIN研究挑戰(zhàn)了腦轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)治療模式，首次提出對于EGFR突變伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，一線應(yīng)用一代EGFR-TKI是推薦的首選治療方案。第三代的EGFR-TKI 奧希替尼，相比一代和二代TKI，能更好的穿透血腦屏障，有效緩解顱內(nèi)病灶。上述兩項研究，分別顯示了奧希替尼用于EGFR T790M陽性伴腦轉(zhuǎn)移患者和EGFR突變型腦膜轉(zhuǎn)移患者的顯著療效。期待BLOOM研究進一步的研究數(shù)據(jù)，真正開啟肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的新篇章。 海得康發(fā)掘國際新藥動態(tài)，為國內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務(wù)，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk |
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