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時間：2017-06-26 作者：AZD9291 【轉載】 AZD9291（奧希替尼、泰瑞沙，本文后面都以泰瑞沙簡稱）是非小細胞肺腺癌的第三代靶向藥物，關于這個藥物耐藥以后的解決思路困擾著大家，如何去更好地解決泰瑞沙的耐藥問題。如用兵打仗一樣，我們首先需要明確的是究竟是什么導致了泰瑞沙的耐藥，才有可能采取相應的對策。因此不管是二代基因測序、數字PCR、重新病理活檢等等，都是希望去探明究竟是什么導致了泰瑞沙的耐藥。 之前的文章給大家介紹了EGFR基因的C797S突變位點是一個泰瑞沙的耐藥原因，如果C797S和T790M是在不同的染色體上（反式構型）則使用一代和三代藥物聯合，如果這兩個突變位點在同一條染色體上（順式構型）則無藥可用。 但是導致泰瑞沙耐藥的機制并不是C797S一種，本篇文章將會為大家分析另外一種耐藥的機制BIM的缺失多態性，以及這種耐藥問題如何克服的研究數據。 非小細胞肺癌中，BIM缺失多態性導致腫瘤細胞對EGFR的靶向藥物耐藥，如吉非替尼、厄洛替尼。但是否BIM缺失多態性會導致第三代靶向藥物泰瑞沙（AZD9291）耐藥呢，假如確實BIM缺失多態性導致了泰瑞沙的耐藥，使用什么方式去克服呢？在本文，帶大家一步步地了解。 名詞解釋 泰瑞沙：奧希替尼、AZD9291是非小細胞肺腺癌中EGFR靶點的第三代靶向藥物，克服EGFR基因的T790M突變導致的對吉非替尼、厄洛替尼的耐藥問題。 BIM缺失多態性：BIM是BCL-2（B淋巴細胞瘤-2）樣蛋白11，可激活細胞中的程序性細胞死亡（也被稱為凋亡通路）。有數據統計表明12.8%的亞洲人存在BIM缺失。研究表明BIM缺失是亞洲患者使用EGFR TKI更短PFS（無進展生存期）的一個獨立預測因素，BIM缺失的患者PFS為4.6個月，野生型的患者為8.6個月。 伏立諾他(vorinostat)：一種組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，能通過誘導細胞分化、阻斷細胞周期、誘導細胞調控而發揮作用。治療加重、持續和復發或用兩種全身性藥物治療后無效的皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL，一種非霍奇金淋巴瘤）。 PC-9細胞：攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌細胞系，該細胞系沒有BIM缺失。 PC-3細胞：攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌細胞系，該細胞系是雜合型的BIM缺失，也就是兩份基因拷貝，一份是缺失突變的。 PC-9BIMi2-/-細胞：攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌細胞系，該細胞系純合性BIM缺失。兩份基因拷貝全部是BIM缺失的。 如上所示，在肺癌的細胞里，存在BIM缺失的細胞系，不管是PC-3和PC-9 BIMi2-/-都對EGFR的靶向藥物耐藥。即一代的吉非替尼、二代的阿法替尼和三代的泰瑞沙（奧希替尼、azd9291），在存在BIM的癌細胞系里，都不能有效地促進癌細胞凋亡了，實際臨床的表現就是耐藥。而對照PC-9細胞系里使用靶向藥物，癌細胞的凋亡比例很大。 在動物模型的體內試驗里，我們可以看到如果奧希替尼和伏立諾他聯合可以解決BIM缺失導致的奧希替尼耐藥。 對于不存在BIM缺失的PC-9肺癌細胞接種的老鼠模型，奧希替尼可以將腫瘤縮小。對于存在BIM缺失的PC-9 BIMi2-/-接種的老鼠模型，這個時候單獨使用奧希替尼不能讓腫瘤病灶縮小，單獨使用伏立諾他也是不行的。如果將奧希替尼和伏立諾他兩種藥物聯合，則可以將腫瘤縮小。 這是一篇不長的研究，給我們展示了azd9291的另外一種可能的耐藥機制，因為當泰瑞沙（AZD9291）耐藥后，耐藥的原因是多個方面的。有可能是C797S突變，有可能是MET擴增，還有可能是下游的KRAS基因激活突變等等。 還有一小部分可能是出現了分型轉化，今天的文章給大家介紹了BIM缺失，這是EGFR第一代靶向藥物的耐藥機制，其也可能會導致第三代EGFR的靶向藥物泰瑞沙耐藥。但是BIM耐藥的問題，可以通過第三代靶向藥物奧希替尼和伏立諾他（組蛋白去乙酰化酶抑制劑）聯合來克服。 建議泰瑞沙耐藥的患者在明確耐藥原因時，也就是在做基因檢測時，使用新發的耐藥后長出的組織樣本，著重咨詢一下基因檢測公司是否可以包含BIM缺失這個項目，因為不是所有的泰瑞沙耐藥都是C797S的問題，具體究竟是那種耐藥原因導致的問題，只有明確到了，才有后續的解決方案，如尋找入組這兩種藥物組合的臨床試驗等。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk |
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