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時間：2017-06-13 作者：pd1 【轉(zhuǎn)載】 什么是 MMR： MMR是負責DNA錯配修復的基因，如果表達缺失或者發(fā)生突變會導致微衛(wèi)星不穩(wěn)定。對這個指標的檢測結(jié)果分為錯配修復缺陷（dMMR）和正常（pMMR）。 檢測方法是利用免疫組化檢測MMR相關(guān)蛋白表達，包含MLH1，PMS2，MSH2和MSH6，相應的判讀標準。 簡單地說，四個蛋白都表達了是正常（pMMR），但如缺失某種蛋白則可能會導致錯配修復缺陷（dMMR）。 什么是 MSI： MSI的意思是微衛(wèi)星不穩(wěn)定，分為高不穩(wěn)定（MSI-H）、低不穩(wěn)定（MSI-L）和穩(wěn)定（MS-S）。 檢測MSI的技術(shù)是PCR，通過檢測多個微衛(wèi)星位點來判斷是否存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定，設(shè)定5個微衛(wèi)星標志物，如果大于等于2個發(fā)生改變則判讀為MSI-H，如有一個標志物發(fā)生改變則為MSI-L，沒有改變則判讀為MS-S。 介紹完了MMR和MSI這些，我們來看下最新Science文章對存在DNA錯配修復缺陷（dMMR）的12種實體瘤患者使用默沙東的派姆單抗的治療數(shù)據(jù)。 通過影像學評估，使用派姆單抗后，53%的患者出現(xiàn)客觀應答，其中21%的患者完全緩解（CR），也就是所有可見病灶完全消失并至少維持4周以上。對治療響應的患者的中位PFS和中位OS尚未達到。 通過對一個應答者的生物學分析表明，在患者體內(nèi)針對腫瘤特異抗原的T細胞克隆快速擴增，這些數(shù)據(jù)支持了一個假設(shè)，不管腫瘤是源自那個部位，即腫瘤類型，只要是存在DNA錯配修復缺陷，就會產(chǎn)生大量的腫瘤特異的抗原，這將容易被免疫系統(tǒng)識別和攻擊，這將會使得腫瘤對免疫檢查點抑制劑較為敏感有效。 如果腫瘤細胞存在錯配修復缺陷，則其基因組會有數(shù)以千計的突變，這些突變是因為DNA復制時未能及時修復導致的，與腫瘤來源無關(guān)，即不管是肺癌、腸癌、乳腺癌等等。大量的異常突變使得翻譯出的蛋白與人體正常的蛋白很不同，容易被免疫系統(tǒng)識別和攻擊。 該研究在2013年9月至2016年9月共入組了86名患者，所有的患者在入組前經(jīng)過了一次治療且出現(xiàn)進展。所有患者都使用組織樣本通過PCR或者免疫組化的方式檢測dMMR或MSI，另外由于林奇綜合征患者天生就存在DNA錯配修復缺陷，因此通過血液的白細胞測序MSH2、MSH6、PMS2和MLH1的DNA序列來判斷林奇綜合征，如果白細胞存在基因突變則判斷為林奇綜合征，事實上32例患者（48%）是林奇綜合征，最常見的突變基因是MSH2基因，也就是與生俱來的基因突變導致DNA錯配修復的問題。 如上圖所示，派姆單抗的治療不良事件目前可控，78名可評估的患者中，客觀應答率為53%（86名患者中的46名），21%的患者完全緩解（18人）。疾病控制率達到了77%，也就是部分應答人數(shù)、完全應答人數(shù)和疾病穩(wěn)定的加總?cè)藬?shù)占比達到了77%。平均應答時間21周，對于完全應答者的平均應答時間是42周。客觀應答率在結(jié)直腸癌和其他癌種中沒有差別，也就是只要是存在dMMR或MSI-H的患者都有不錯的治療應答率。 需要注意的是林奇綜合征和非林奇綜合征的客觀應答率也沒有顯著差別，即不管是天生遺傳的DNA錯配修復基因缺陷，還是由于腫瘤本身基因突變導致的DNA錯配修復缺陷，在對PD-1派姆單抗的應答率上沒有顯著差異。 這些治療效果好的患者是否真得是PD-1發(fā)揮作用了？ 研究者在開始治療后的1月和5月對20名患者的腫瘤組織進行活檢穿刺，12名患者的活檢組織沒有發(fā)現(xiàn)癌細胞，且顯示不同程度的炎癥、纖維化等，這與持續(xù)的免疫應答是相符的。其他8名患者的活檢組織顯示有癌細胞存在。活檢組織中是否存在癌細胞是預測無進展生存期PFS的非常好的指標，如果沒有癌細胞存在PFS為25.9個月，而活檢組織存在癌細胞殘留則PFS為2.9個月，相差了近10倍。但是以總生存期OS指標來看，活檢組織中是否存在癌細胞殘留似乎又沒有顯著差異。 這里提醒病友注意的是，該研究的中位OS尚未達到，而且樣本數(shù)較少，所以有些指標參數(shù)需要客觀地看，而不能絕對化，但總體而言如果使用派姆單抗治療后活檢組織里沒有癌細胞殘留了，那么就是一件好事。 這些治療效果好的患者是否真得是PD-1發(fā)揮作用了？ 研究者在開始治療后的1月和5月對20名患者的腫瘤組織進行活檢穿刺，12名患者的活檢組織沒有發(fā)現(xiàn)癌細胞，且顯示不同程度的炎癥、纖維化等，這與持續(xù)的免疫應答是相符的。其他8名患者的活檢組織顯示有癌細胞存在。活檢組織中是否存在癌細胞是預測無進展生存期PFS的非常好的指標，如果沒有癌細胞存在PFS為25.9個月，而活檢組織存在癌細胞殘留則PFS為2.9個月，相差了近10倍。但是以總生存期OS指標來看，活檢組織中是否存在癌細胞殘留似乎又沒有顯著差異。 海得康發(fā)掘國際新藥動態(tài)，為國內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、廣譜抗癌藥PD-1、PD-L1、肺癌奧希替尼AZD9291等，幫助國內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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