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時(shí)間：2017-06-06 作者：多吉美 【轉(zhuǎn)載】 【化學(xué)名稱】4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸鹽。 【英文名稱】Sorafenib Tosylate Tablets 【漢語拼音】Jiabenhuangsuan Suolafeini Pian 【原產(chǎn)地英文商品名】多吉美 【中文參考商品譯名】印度多吉美 【原產(chǎn)地英文藥品名】甲苯磺酸索拉非尼片(Sorafenib) 【通用名稱】甲苯磺酸索拉非尼片(Sorafenib) 【成份】主要成分為甲苯磺酸索拉非尼。 【性狀】本品為紅色圓形片。 【劑型】膠囊劑 【適應(yīng)癥】治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。 【規(guī)格】200mg*60粒 【用法用量】推薦劑量：推薦服用多吉美(索拉非尼)的劑量為每次0.4g(2×0.2g)、每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。 服用方法：口服，以一杯溫開水吞服。治療時(shí)間：應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。劑量調(diào)整及特殊使用說明：對疑似不良反應(yīng)的處理包括暫停或減少多吉美(索拉非尼)用量，如必需，多吉美(索拉非尼)的用量減為每日一次或隔日一次，每次0.4g(2×0.2g)。 根據(jù)皮膚毒性做相應(yīng)的劑量調(diào)整： 1級皮膚不良反應(yīng)：麻痹，感覺遲鈍，感覺異常，麻木感，無痛腫脹，手足紅斑或不適但不影響日常活動(dòng)等在任何時(shí)間出現(xiàn)，則建議劑量調(diào)整為繼續(xù)使用本品，同時(shí)給予局部治療以消除癥狀。 2級皮膚不良反應(yīng)：伴疼痛的手足紅斑和腫脹，和/或影響日常生活的手足不適。首次出現(xiàn)時(shí)，則劑量調(diào)整為繼續(xù)使用本品，同時(shí)給予局部治療以消除癥狀。7天之內(nèi)如果癥狀沒有改善或第二、第三次出現(xiàn)時(shí)，中斷本品治療直到毒性緩解至0-1級。當(dāng)重新開始本品治療時(shí)，減少至單劑量(每日0.4g或隔日0.4g)。當(dāng)?shù)谒拇纬霈F(xiàn)，則應(yīng)終止本品治療。 3級皮膚不良反應(yīng)：潤性脫屑，潰瘍，手足起皰、疼痛或?qū)е禄颊卟荒芄ぷ骱驼Ｉ畹膰?yán)重的手足不適。當(dāng)?shù)谝淮位虻诙纬霈F(xiàn)時(shí)，應(yīng)中斷本品治療直到毒性緩解至0-1級。當(dāng)重新開始本品治療時(shí)，減少至單劑量(每日0.4g或隔日0.4g)。當(dāng)?shù)谌纬霈F(xiàn)時(shí)，則應(yīng)終止本品治療。 兒童患者：尚無兒童患者應(yīng)用多吉美(索拉非尼)的安全性及有效性資料。老年人(65歲以上)：性別和體重不需根據(jù)患者的年齡(65歲以上)、性別或體重調(diào)整劑量。 肝損害患者：輕度到中度肝損害患者(Child-PughA和B)無需調(diào)整劑量。尚未進(jìn)行重度肝損害患者(Child-PughC)應(yīng)用多吉美(索拉非尼)的研究。 腎損害患者：輕度到中度腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量。尚無重度腎功能損害或進(jìn)行透析的患者應(yīng)用索拉非你的研究。 【不良反應(yīng)】歐美關(guān)鍵性的支持本品上市的臨床研究的安全性數(shù)據(jù)：來自于多吉美(索拉非尼)作為單一藥物治療的1286位患者(以白種人為主，包括少數(shù)非裔、亞裔、西班牙人及其他人種)。最常見的藥物相關(guān)不良事件有腹瀉，皮疹，脫發(fā)和手足綜合征。實(shí)驗(yàn)室檢查異常服用多吉美(索拉非尼)后通常會出現(xiàn)脂肪酶和淀粉酶升高。研究中，多吉美(索拉非尼)組12%患者為CTCAE3或4級脂肪酶升高，安慰劑組患者為7%。多吉美(索拉非尼)組1%患者出現(xiàn)CTCAE3或4級淀粉酶升高，安慰劑組患者為3%。451例服用多吉美(索拉非尼)的患者2例發(fā)生胰腺炎(CTCAE4級)，而安慰劑組451例患者中為1例發(fā)生(CTCAE2級)。 亞洲人安全性數(shù)據(jù)結(jié)果：試驗(yàn)11515是在日本進(jìn)行的一項(xiàng)非隨機(jī)、非對照、開放多吉美(索拉非尼)治療晚期腎癌的Ⅱ期臨床研究，與歐美關(guān)鍵性的臨床研究相比較，試驗(yàn)中報(bào)告的與藥物相關(guān)的不良事件是相似的，最常見的有：脂肪酶升高，手足綜合征，脫發(fā)，淀粉酶升高，皮疹/脫屑和腹瀉。試驗(yàn)11559是一項(xiàng)在亞洲進(jìn)行的多吉美(索拉非尼)治療晚期腎癌的多中心、非隨機(jī)的Ⅲ期臨床研究，包括中國大陸和臺灣，該研究正在進(jìn)行中。 目前在所有的至少接受過一次多吉美(索拉非尼)治療的29名患者中，21名患者(72.4%)發(fā)生了與藥物相關(guān)的不良事件，常見的為手足綜合征(27.6%)，皮疹(20.7%)，高血壓(6.9%)，腹瀉(6.9%)，疲勞(6.9%)等。在試驗(yàn)中多吉美(索拉非尼)體現(xiàn)了良好的安全性，發(fā)生的不良事件大多輕微，且可以耐受。 【注意事項(xiàng)】尚缺乏充分的中國人群臨床研究數(shù)據(jù)，因此須在有本品使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 皮膚毒性：手足皮膚反應(yīng)和皮疹是服用多吉美(索拉非尼)最常見的不良反應(yīng)。皮疹和手足皮膚反應(yīng)通常多為NCICTC(國際腫瘤通用毒性標(biāo)準(zhǔn))1到2級，且多于開始服用多吉美(索拉非尼)后的6周內(nèi)出現(xiàn)。對皮膚毒性反應(yīng)的處理包括局部用藥以減輕癥狀，暫時(shí)性停藥或/和對多吉美(索拉非尼)進(jìn)行劑量調(diào)整。對于皮膚毒性嚴(yán)重且反應(yīng)持久的患者可能需要永久停用多吉美(索拉非尼)。嚴(yán)重者應(yīng)永久停藥。 高血壓：服用多吉美(索拉非尼)的患者高血壓的發(fā)病率會增加。藥物相關(guān)的高血壓多為輕到中度，多在開始服藥后的早期階段就出現(xiàn)，用常規(guī)的降壓藥物即可控制。應(yīng)常規(guī)監(jiān)控血壓，如有需要?jiǎng)t按照標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行治療。對應(yīng)用降壓藥物后仍嚴(yán)重或持續(xù)的高血壓或出現(xiàn)高血壓危象的患者需考慮永久停用多吉美(索拉非尼)。 出血：服用多吉美(索拉非尼)治療后可能增加出血的機(jī)會。嚴(yán)重出血病不常見。一旦出現(xiàn)需治療，建議考慮永久停用多吉美(索拉非尼)。 華法林：部分同時(shí)服用多吉美(索拉非尼)和華法林治療的患者偶發(fā)出血或凝血時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高。對合用華法林的患者應(yīng)常規(guī)檢測凝血酶原時(shí)間、INR值并注意臨床出血跡象。 傷口愈合并發(fā)癥：服用多吉美(索拉非尼)對傷口愈合的影響未進(jìn)行專門的研究。需要做大手術(shù)的患者建議暫停多吉美(索拉非尼)，手術(shù)后患者何時(shí)再應(yīng)用多吉美(索拉非尼)的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此決定患者再次服用前應(yīng)先從臨床考慮，確保傷口愈合。心肌缺血和/或心肌梗死：在試驗(yàn)11213中，治療相關(guān)的心肌缺血/心肌梗死在多吉美(索拉非尼)組的發(fā)生率(2.9%)高于安慰劑組(0.4%)。不穩(wěn)定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者沒有入組該試驗(yàn)。對于發(fā)生心肌缺血和/或心肌梗死的患者應(yīng)該考慮暫時(shí)或長期終止多吉美(索拉非尼)的治療。 胃腸道穿孔：胃腸道穿孔較為少見。在使用多吉美(索拉非尼)的患者中報(bào)告出現(xiàn)胃腸道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃腸道穿孔未伴隨顯在腹腔內(nèi)腫瘤出現(xiàn)，應(yīng)停止本品治療。 肝損：沒有肝損害ChildPughC級的患者的研究資料。由于多吉美(索拉非尼)主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能嚴(yán)重受損的患者中暴露量會升高。 藥物-藥物相互作用：UGT1A1途徑：建議多吉美(索拉非尼)和通過UGT1A1途徑代謝的藥物(如伊立替康)聯(lián)用時(shí)應(yīng)予注意。 多烯紫杉醇：多烯紫杉醇(75mg/m2或100mg/m2)與本品聯(lián)用(0.2g或0.4g每日兩次給藥)，本品和多烯紫杉醇之間有三天的用藥間隔，多烯紫杉醇的AUC增加36～80%。本品與多烯紫杉醇聯(lián)用時(shí)，建議保持謹(jǐn)慎(見 【藥物相互作用】)。對駕駛和機(jī)器操作的影響：目前尚無多吉美(索拉非尼)對駕駛和機(jī)器操作的影響的研究。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠尚無懷孕期婦女服用多吉美(索拉非尼)的足夠臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明藥物存在生殖毒性包括致畸性。多吉美(索拉非尼)和其代謝產(chǎn)物可通過大鼠的胎盤屏障，推測多吉美(索拉非尼)可抑制胎兒的血管生成。 育齡婦女在治療期間應(yīng)注意避孕。如在孕期應(yīng)用多吉美(索拉非尼)，應(yīng)告知患者藥物對胎兒可能產(chǎn)生的危害，包括嚴(yán)重畸形，發(fā)育障礙和胎兒死亡(胚胎毒性)。孕期避免應(yīng)用多吉美(索拉非尼)。只有在治療收益超過對胎兒產(chǎn)生的可能危害時(shí)，才應(yīng)用于妊娠婦女。基于已知的多吉美(索拉非尼)多激酶抑制機(jī)理和動(dòng)物研究結(jié)果：當(dāng)在動(dòng)物中的暴露量顯著低于臨床劑量時(shí)發(fā)生多種不良反應(yīng)，從而推測孕婦服用多吉美(索拉非尼)會危害胎兒。育齡婦女動(dòng)物試驗(yàn)表明多吉美(索拉非尼)具有致畸性和胚胎毒性。 治療期間和治療結(jié)束至少2周內(nèi)應(yīng)采用足夠的避孕措施。哺乳目前尚未知多吉美(索拉非尼)是否可進(jìn)入人類乳汁。動(dòng)物試驗(yàn)表明多吉美(索拉非尼)其代謝產(chǎn)物可進(jìn)入到乳汁中。由于很多藥物從乳汁中分泌，并且多吉美(索拉非尼)對嬰兒的作用尚未研究，因此婦女在該藥治療期間應(yīng)停止哺乳。生殖能力動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明多吉美(索拉非尼)可損害男性和女性的生殖能力。 【兒童用藥】尚無兒童患者應(yīng)用多吉美(索拉非尼)的安全性有效性資料。 【老年用藥】不需根據(jù)患者的年齡(65歲以上)調(diào)整劑量。 【藥物相互作用】CYP3A4誘導(dǎo)劑：尚無CYP3A4誘導(dǎo)劑影響多吉美(索拉非尼)藥物代謝的臨床資料。CYP3A4誘導(dǎo)劑(如利福平、貫葉連翹(或貫葉金絲桃，俗稱圣約翰草)、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和地塞米松)可能加快多吉美(索拉非尼)的代謝，因此降低多吉美(索拉非尼)的藥物濃度。 CYP3A4抑制劑：酮康唑是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次連續(xù)7天，并合用多吉美(索拉非尼)單劑量50mg，多吉美(索拉非尼)的平均血藥濃度并未改變。所以多吉美(索拉非尼)和CYP3A4抑制劑之間不太可能存在藥物代謝的相互作用。 CYP2C9底物：華法林是CYP2C9的底物，通過比較服用多吉美(索拉非尼)和安慰劑的患者來評估多吉美(索拉非尼)對華法林代謝的影響。與安慰劑組相比多吉美(索拉非尼)合用華法林的患者的平均PT-INR值并未改變。但患者合用華法林時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測INR值。CYP異構(gòu)體選擇性底物：對于浙西哦細(xì)胞色素P450同工酶，多吉美(索拉非尼)既不是抑制劑也不是誘導(dǎo)物。 和其他抗腫瘤藥物的相互作用：臨床試驗(yàn)中，多吉美(索拉非尼)和其他常規(guī)劑量的抗腫瘤藥物進(jìn)行了聯(lián)用，包括吉西他濱，奧沙利鉑，阿霉素和伊立替康。多吉美(索拉非尼)不影響吉西他濱和奧沙利鉑的藥物代謝。紫杉醇(225mg/m2)及卡鉑(AUC=6)伴隨本品(每日兩次，每次0.1g，0.2g或0.4g)使用時(shí)，在使用紫杉醇/卡鉑前后，停用3天本品，對紫杉醇或卡鉑的藥代動(dòng)力學(xué)不會造成顯著影響。多吉美(索拉非尼)和阿霉素聯(lián)用時(shí)可引起肝癌患者體內(nèi)阿霉素的平均AUC值增加21%。多吉美(索拉非尼)和伊立替康合用時(shí)，伊立替康活性代謝產(chǎn)物SN-38(通過UGTIAI酶代謝)的AUC升高67%-120%，伊立替康的AUC值升高26%-42%。與此相關(guān)的臨床意義尚未知(見 【注意事項(xiàng)】 多烯紫杉醇(75mg/m2或100mg/m2，每21天的治療周期中，從第2天到第19天，0.2g或0.4g每日兩次給藥)，本品和多烯紫杉醇之間有三天的用藥間隔，多烯紫杉醇的AUC增加36-80%，Cmax提高16-32%。本品與多烯紫杉醇聯(lián)用時(shí)，建議保持謹(jǐn)慎。 【藥物過量】尚無多吉美(索拉非尼)服用過量的特殊治療措施。多吉美(索拉非尼)的最高劑量為0.8g每日兩次，在此劑量下所觀察到的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。如懷疑服用過量，則應(yīng)停藥并對患者進(jìn)行密切觀察和相應(yīng)的支持治療。 【藥理毒理】藥理作用多吉美(索拉非尼)是多種激酶抑制劑，在體外可以只腫瘤細(xì)胞增殖。多吉美(索拉非尼)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，包括小鼠腎細(xì)胞癌、RENCA模型和無胸腺小鼠移植多種人腫瘤模型，并抑制腫瘤血管生成。毒理研究致癌性、致突變性，生育力損害通過小鼠、大鼠、犬和兔評價(jià)了多吉美(索拉非尼)的臨床前安全性。重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)顯示不同器官輕度至中度的改變(退化和再生)。 幼年和發(fā)育期犬多次給藥后可觀察到對骨和牙齒的影響，包括多吉美(索拉非尼)劑量達(dá)600mg/m2體表面積時(shí)(相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m2/體表面積時(shí)的1.2倍)股骨骺板不規(guī)則增厚，此生長板附近骨髓細(xì)胞減少(200mg/m2/天)和牙質(zhì)成分的改變(600mg/m2/天)。在成年犬未發(fā)現(xiàn)類似情況。 以哺乳動(dòng)物細(xì)胞(中國倉鼠卵巢)進(jìn)行了體外染色體畸變試驗(yàn)，多吉美(索拉非尼)在代謝激活時(shí)具遺傳毒性。生產(chǎn)過程中某一中間體的體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)(Ames試驗(yàn))結(jié)果為陽性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)表明多吉美(索拉非尼)不具有遺傳毒性(受試藥物中此中間體含量為0.34%)。未進(jìn)行多吉美(索拉非尼)的致癌性試驗(yàn)。未進(jìn)行特異性動(dòng)物生育力試驗(yàn)。 重復(fù)用藥毒性試驗(yàn)觀察到動(dòng)物的生殖器官改變，因此可預(yù)見藥物對雄性和雌性生育力的損害。大鼠、兔應(yīng)用多吉美(索拉非尼)出現(xiàn)胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產(chǎn)機(jī)率增加，外表和內(nèi)臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6mg/m2/天、36mg/m2/天時(shí)觀察到對胎兒的不良后果。 【藥代動(dòng)力學(xué)】尚缺乏中國人群的藥代研究數(shù)據(jù)，以下均為來自外國人體藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)。與口服溶液相比，服用多吉美(索拉非尼)片劑平均相對生物利用度為38-49%。多吉美(索拉非尼)的清除半衰期約為25-48小時(shí)。與單劑量給藥相比，重復(fù)給藥7天可達(dá)到2.5-7倍的蓄積。給藥7天后，多吉美(索拉非尼)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，平均給藥濃度峰谷比小于2。吸收分布多吉美(索拉非尼)口服后約3小時(shí)達(dá)到最高血藥濃度。 中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似。高脂當(dāng)口服劑量超過0.4g每日二次時(shí)，平均Cmax和AUC的升高不成線性關(guān)系。在體外，多吉美(索拉非尼)與人血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。代謝和清除多吉美(索拉非尼)主要在肝臟內(nèi)通過CYP3A4介導(dǎo)的氧化作用代謝，除此以外，還有UGT1A9介導(dǎo)的糖苷酸代謝。酶抑制性體外試驗(yàn)人肝微粒體試驗(yàn)表明多吉美(索拉非尼)競爭性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。多吉美(索拉非尼)可升高某些藥物(這些酶的底物)的血藥濃度。 多吉美(索拉非尼)通過UGT1A1和UGT1A9通路抑制糖苷酸代謝。當(dāng)這些藥物和多吉美(索拉非尼)合用時(shí)，可能會增加UGT1A1和UGT1A9的代謝底物的暴露濃度。體外試驗(yàn)顯示多吉美(索拉非尼)一直CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2?M。當(dāng)和多吉美(索拉非尼)同時(shí)用藥時(shí)，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。CYP2C9底物人肝微粒體試驗(yàn)表明多吉美(索拉非尼)競爭性地抑制CYP2C9，其Ki值為7-8?M。通過患者(多吉美(索拉非尼)組和安慰劑組)合用華法林來評價(jià)多吉美(索拉非尼)對CYP2C9底物的潛在作用，多吉美(索拉非尼)組患者的PT-INR相對于基線的平均變化并不高于安慰劑組。該結(jié)果表明多吉美(索拉非尼)并非CYP2C9的體內(nèi)抑制劑。 特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)老年人(65歲以上)、性別人口數(shù)據(jù)資料顯示不需根據(jù)患者的年齡或性別調(diào)整劑量。兒童患者尚無兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。肝損害患者多吉美(索拉非尼)主要由肝臟清除。輕度(Child-PughA,N=14)到中度(Child-PughB,N=8)肝損害患者的藥物暴露與無肝功能損害患者的暴露范圍一致。暴露量位于無肝損害患者的變化范圍內(nèi)。重度肝損害患者(Child-PughC)應(yīng)用多吉美(索拉非尼)的藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未進(jìn)行。 腎損害患者對于正常腎功能(N=71)、輕度腎功能損害(CrCl>50-80ml/min,N=24)或中度腎功能能損害(CrCl30-50ml/min,N=4)，未觀察到多吉美(索拉非尼)(0.4g每日二次)穩(wěn)態(tài)AUC和腎功能之間的關(guān)系。重度腎功能損害(CrCl<30ml/min)或進(jìn)行透析的患者應(yīng)用多吉美(索拉非尼)藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未進(jìn)行。 人種一個(gè)在日本人中進(jìn)行的小樣本的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(N=6)中，受試者接受多吉美(索拉非尼)0.4g每日二次給藥，將該試驗(yàn)中有限的數(shù)據(jù)與高加索人Ⅰ期藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)綜合結(jié)果相比(N=25)，多吉美(索拉非尼)在日本人中的系統(tǒng)暴露量較低。鑒于多吉美(索拉非尼)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在日本患者間存在中度至高度個(gè)體差異，該發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。 【儲藏】低于25℃密封保存。請將藥品放置在兒童觸及不到的地方。 【包裝】60片/盒，鋁鋁包裝。 【有效期】兩年半。 【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20060053 【批準(zhǔn)文號】注冊證號H20110599 【生產(chǎn)廠家】印度NATCO公司 |
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