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時間：2017-06-02 作者：pd1 【轉載】 所謂的免疫耐受，是指機體暴露于某一特定抗原或一系列抗原時，機體免疫系統的無應答狀態。在移植領域，其實就是指在沒有免疫抑制劑作用下（停用免疫抑制劑1年以上）移植物被接受的狀態。雖然目前臨床上尚未實現，但對免疫耐受的探索從未停止過。 耐受機理及進展 目前基于機理免疫耐受可分為兩大類：中樞免疫耐受和外周免疫耐受。中樞免疫耐受主要針對早期新生淋巴細胞，指新生淋巴細胞在胸腺和骨髓等淋巴器官進行篩選和修飾，從而確保新生淋巴細胞對自身不應答。它涉及兩個核心機理，既克隆刪除（clonal deletion）和受體編輯（receptor editing）。克隆刪除是胸腺對新生淋巴細胞的一個陰性選擇，讓與自身MHC高親和的新生淋巴細胞被陰性選擇刪除。受體編輯針對骨髓里的Pro-B細胞，他通過激活重組激活基因(RAG），讓阻滯細胞Ig輕鏈基因重組，改變其BCR，使其不識別自身。 經過中樞免疫耐受，仍然有一些自身識別的免疫細胞逃逸到外周組織中，這里主要通過外周免疫耐受來確保這些細胞不殺傷自身，它的機理主要包括克隆不應答（Clonal Anergy）和T調節細胞（Treg）的免疫抑制。克隆不應答和克隆刪除的最大區別就是，克隆不應答時淋巴細胞正常存活，就是不行使其功能了，目前主要認為，這和免疫細胞激活信號受阻有關；Treg是一類具有免疫抑制作用的細胞，無論是非接觸依賴性抑制還是接觸依賴性抑制，最終都會均會導致T效應細胞（CTL）抑制，引發CTL凋亡以及代謝抑制等。 隨著對耐受機理的深入研究，發現B調節細胞，耐受型樹突狀細胞，恒定自然殺傷T細胞均參與了免疫耐受的形成。其中，PD-1通路與免疫耐受的相關性再次引發了較大的關注。美國B. Burrell等學者的一項多中心、開放性干預性研究顯示，移植后免疫耐受患者的CD4+PD1+細胞數目顯著高于非耐受組；進一步亞組分析中，直接基于PD1表達水平劃分了高耐受組和低耐受組，發現高耐受組CD4+ PD1+比例更高。同樣，越來越多的證據顯示免疫耐受的系統性和復雜性，在現有機理中探尋關鍵的因素也是重要的研究方向。美國P. Szabolcs等學者的一項干預性研究中，對5例移植后免疫耐受患者評估，追蹤了20多種宿主特異性T細胞，發現免疫耐受患者中這些T細胞大量克隆刪除了，而并未觀察到Treg 等細胞在免疫維持耐受中的作用。當然，這些發現均需要更大樣本量研究的進一步確證。 免疫監控的進展 如何預測免疫耐受的發生，一直都是臨床關注的熱點。探索理想的標志物，預測免疫耐受，進而指導臨床實際，具有重要的臨床意義。此次的ATC會議中，我們也看到大量的研究致力于免疫耐受標志物的探索，其中越來越多的新技術被借鑒到這個領域，包括通過流式技術評估移植前循環Treg子集的數目，來預測移植后排斥的發生；通過RT-PCP對一系列基因轉錄進行評估，建立評分標準，劃分移植后排斥反應的風險分層；通過二代測序技術，測量雜合基因型與純合基因型的比例值，來預測受者細胞浸潤移植物。 操作性耐受也就是指自發性耐受，一直都是免疫監測的重點。法國R. Danger等學者，將6個耐受相關基因和3個人口統計學參數（包括腎功能等）統一建立了一個綜合模型，評估模型和耐受的相關性。此次公布的研究共納入了46例操作性耐受患者和266例腎功能穩定的腎移植受者，操作性耐受綜合評分和耐受具有很好的相關性，ROC AUC高達0.973，顯著優于任何一項的單獨評分，P < 0.0001。期待該模型在更大人群的確證，以及建立評分分層，從而指導臨床實踐。 誘導耐受的進展 目前，免疫耐受的誘導可以分為兩大類：完全免疫耐受和部分免疫耐受，以免疫抑制劑的使用為劃分標準。完全耐受是指患者不需要免疫抑制劑的維持，目前潛在的誘導方式有兩種探索：誘導混合嵌合體和異種嵌合體。 所謂的誘導混合嵌合體(mixed chimerism)，是指器官移植時聯合造血干細胞移植，受者重建的免疫系統同時含有供者和受者的細胞，從而實現免疫抑制劑停藥。美國Leventhal J等學者II期13947臨床研究，旨在初步評估腎移植患者聯合FCRx治療的療效和安全性。所謂的FCRx，就是指造血干細胞(HSC)移植時添加耐受性促進細胞(FC)。在此次公布的數據中，22例受者形成的持久性嵌合體并全部免疫抑制劑撤除。進一步，所有穩定嵌合的患者撤除免疫抑制劑后，仍維持嵌合體并無排斥反應。FCRx的III期臨床結果還是值得期待的。 所謂的異種嵌合體，也就是基于基因編輯技術，在動物體內構建人源化器官后移植。美國哈佛醫學院一項基礎研究通過CRISPR-Cas9技術，一次性將豬腎上皮細胞系（PK15）基因組中PERVs的62個拷貝全部敲出，實現了豬全基因組清除PERVs。這就克服了PERVs的限制，邁出了異種移植第一步。同時，我們仍然要看到，CRISPR-Cas9技術自身存在的脫靶問題，仍然是困擾該技術在臨床中廣泛應用的一個巨大限制，期待該技術的進一步成熟和優化。 部分免疫耐受，也就是免疫抑制劑最小化，一直都是臨床上重要的努力和探索。目前最基礎的探索仍為無激素方案和早期激素撤除方案。對于無激素方案，目前缺乏長期數據確證，既往研究中雖然有很多的獲益，但考慮潛在的排斥風險增加，無激素方案的臨床實施仍然要謹慎。如何劃定無激素方案的獲益人群，是目前研究的熱點。此次會議中，基于UNOS的一個大型回顧性研究顯示，低敏患者可能是無激素方案的獲益人群。同樣，此次會議中也報道了基于USRDS的大型回顧性數據，顯示早期激素撤除可降低多種感染風險。進一步分析顯示，無論使用何種誘導免疫抑制劑，早期激素撤除均會降低感染的風險。 如何更好地劃分早期激素撤除的獲益人群，仍然是需要進一步回答的問題。R. Ettenger等學者的一項III期、多中心、開放性、平行研究，旨在探索兒童移植患者早期激素撤除的獲益情況。研究共納入106例兒童，標準方案（MMF+他克莫司+激素）治療6個月后，一半的患者改為依維莫司+低劑量TAC并停止激素。隨訪兩年后，兩治療組治療失敗率無統計學差異，但激素撤除組治療失敗率還是略高（5.6% VS 9.6%）；進一步的分析發現，激素撤除組因為胃腸道和急排停藥的患者更多，具有統計學意義（13% VS 34.6%）。 總的來說，無論是完全免疫耐受還是部分免疫耐受，均需要更進一步的探索，更大樣本量研究的確證，更明確的獲益人群劃分。相信隨著探索的深入，移植領域免疫耐受終會到來。 |
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