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時(shí)間：2017-06-01 作者：海得康 【轉(zhuǎn)載】 針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor- tyrosine kinease inhibitors，EGFR-TKIs）耐藥后的處理，目前雖無固定治療模式，但臨床進(jìn)行了大量的探索性研究，有些結(jié)果對(duì)臨床上治療這類患者有一定的啟示。本文將就近年具有代表性的研究及進(jìn)展做一論述。 1， 針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療及EGFR-TKI 隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)展及對(duì)肺癌分子生物學(xué)分型的不斷探索，目前已發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）存在多種不同驅(qū)動(dòng)基因，尤其是肺腺癌。2011年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）年會(huì)上Kris等［1］代表美國(guó)肺癌突變聯(lián)盟（lung cancer mutation consortium，LCMC）報(bào)道的研究顯示肺腺癌中60%存在驅(qū)動(dòng)基因。隨后Seo等［2］報(bào)道了東亞韓國(guó)人肺腺癌中的數(shù)據(jù)，其中87%存在驅(qū)動(dòng)基因。針對(duì)特定驅(qū)動(dòng)基因改變的晚期NSCLC患者，接受相應(yīng)的靶向治療可明顯改善患者的生存時(shí)間。2013年Sholl等［3］在世界肺癌大會(huì)（world conference on lung cancer，WCLC）所報(bào)道的研究數(shù)據(jù)證明了上述結(jié)論，577例存在驅(qū)動(dòng)基因的晚期NSCLC腺癌患者中，接受相應(yīng)靶向治療的患者總生存期（overall survival，OS）3.5年，而未接受靶向治療的患者中位OS僅2.4年。這也說明了針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因靶向治療的合理性。 EGFR基因突變是最常見的肺癌驅(qū)動(dòng)基因之一，尤其在亞裔不吸煙肺腺癌患者中EGFR基因突變比例高達(dá)60％［2］。EGFR-TKI是治療這類NSCLC最重要的靶向藥物，八項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床研究［4-11］均證實(shí)：EGFR突變的晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療，與傳統(tǒng)的含鉑雙藥的標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，可明顯改善患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）及無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）。更重要的是將具有EGFR基因突變的晚期NSCLC患者中位OS延長(zhǎng)至20～30個(gè)月。然而與化療藥物一樣，EGFR-TKI治療也存在耐藥問題。臨床上EGFR基因突變的晚期NSCLC在EGFR-TKI一線治療9～13個(gè)月后，通常會(huì)因獲得性耐藥而出現(xiàn)疾病進(jìn)展。目前臨床EGFR-TKI獲得性耐藥定義采用的是2010年由Jackman等［12］提出的標(biāo)準(zhǔn)即患者存在EGFR基因突變，EGFR-TKI初始治療有效，RECIST（response evaluation criteria in solid tumour）標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），或穩(wěn)定（stable disease，SD）超過6個(gè)月，在單一持續(xù)EGFR-TKI治療中疾病進(jìn)展（progress disease，PD）。EGFR-TKI耐藥進(jìn)展后的治療是臨床實(shí)踐中醫(yī)生非常關(guān)注的問題，但目前尚缺乏最佳治療模式。 2，耐藥后的研究及對(duì)策 對(duì)于耐藥后的進(jìn)展臨床上常表現(xiàn)為：局部進(jìn)展或廣泛進(jìn)展。對(duì)于局部進(jìn)展，Weickhardt等［13］報(bào)道了25例患者靶向治療（EGFR-TKI或ALK-TKI）出現(xiàn)腦或腦外耐藥進(jìn)展后，在繼續(xù)TKI的基礎(chǔ)上予以局部處理后又控制了6.2個(gè)月才再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展。Yu等［14］在2012年ASCO大會(huì)上報(bào)道了來自斯隆-凱特琳癌癥中心類似的結(jié)果。這類研究似乎說明EGFR-TKI治療后的局部進(jìn)展，在繼續(xù)EGFR-TKI 基礎(chǔ)上加以局部處理仍然有可能獲益，雖只是小樣本及回顧性的研究，但這也是目前對(duì)局部進(jìn)展后治療的專家共識(shí)。而對(duì)于疾病廣泛進(jìn)展，臨床的選擇差異較大：是繼續(xù)EGFR-TKI治療或換用化療、或化療聯(lián)合EGFR-TKI、或進(jìn)入針對(duì)耐藥分子機(jī)制新藥臨床試驗(yàn)等不同的治療模式。 對(duì)于EGFR-TKI耐藥后的廣泛進(jìn)展，何種治療模式更優(yōu)；繼續(xù)TKI治療能否給患者帶來臨床獲益為一大問題。眾所周知，基于傳統(tǒng)化療制定的RECIST標(biāo)準(zhǔn)，用于靶向治療療效判斷時(shí)有一定的局限性。在臨床實(shí)踐中，有時(shí)醫(yī)生也會(huì)對(duì)僅出現(xiàn)影像學(xué)RECIST評(píng)估的PD，而無臨床癥狀加重或多器官轉(zhuǎn)移及進(jìn)展相對(duì)緩慢的患者，選擇繼續(xù)EGFR-TKI治療一段時(shí)間從而推遲換藥時(shí)間。這種基于臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的治療模式，能否通過延長(zhǎng)EGFR-TKI的治療時(shí)間從而最大化患者的臨床獲益有待探討。 2013年Nishino等［15］報(bào)道了335例吉非替尼治療進(jìn)展以后的回顧性研究，結(jié)果顯示93例PD以后繼續(xù)用TKI患者的中位生存為33.8個(gè)月，明顯優(yōu)于242例PD以后未繼續(xù)用EGFRTKI患者的26.5個(gè)月（P=0.035）；而在PD以后采用一個(gè)以上化療方案后再用吉非替尼治療患者比未再用吉非替尼的中位生存明顯延長(zhǎng)。類似的回顧性研究較多［16］，基本上均為疾病進(jìn)展以后繼續(xù)治療或再用的比停用的獲益更多。2014 年歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)（european society for medical oncology，ESMO）年會(huì)上報(bào)道［17］的一項(xiàng)Ⅱ期單臂前瞻性研究（ASPIRATION）：該研究目的是評(píng)估厄洛替尼一線治療EGFR基因突變NSCLC，按RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展后繼續(xù)使用的療效和安全性。研究入組207例EGFR基因突變的初治晚期NSCLC患者，每日口服厄洛替尼150 mg。研究的主要終點(diǎn)為PFS1；次要終點(diǎn)為PFS2（RECIST評(píng)價(jià)PD后，繼續(xù)接受厄洛替尼治療直至臨床醫(yī)生停藥/PD）。結(jié)果顯示，171例RECIST評(píng)估PD患者中，93例出現(xiàn)疾病進(jìn)展后繼續(xù)接受厄洛替尼治療直至醫(yī)生評(píng)估的PD或毒性反應(yīng)而停藥，中位隨訪7.1個(gè)月。中位PFS1為11.0個(gè)月，中位PFS2為14.1個(gè)月。PFS1和PFS2之間差異為3.1個(gè)月，這段時(shí)間是RECIST評(píng)估PD和醫(yī)生停藥的時(shí)間差。OS數(shù)據(jù)尚不成熟。 ASPIRATION研究數(shù)據(jù)表明，在RECIST評(píng)估PD后繼續(xù)用厄洛替尼可能是一種可行的治療選擇，然而關(guān)鍵問題在于，如何篩選疾病進(jìn)展后可從EGFR-TKI繼續(xù)治療中獲益的最佳患者亞群，另外這種推遲換藥的時(shí)間能否最終轉(zhuǎn)化為OS獲益均需進(jìn)一步的臨床研究。 化療作為另一類治療NSCLC的有效藥物，在EGFR-TKI治療PD以后無疑是可以選擇的，并且也是目前EGFR-TKI治療耐藥以后認(rèn)可的治療。化療聯(lián)合EGFR-TKI是否比單純化療獲得更多的益處仍需研究。2014年ESMO年會(huì)上報(bào)道的另一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)研究IMPRESS［17］，評(píng)估了EGFR 突變晚期NSCLC 在一線吉非替尼治療進(jìn)展后，繼續(xù)吉非替尼聯(lián)合順鉑/培美曲塞比較順鉑/培美曲塞的療效和安全性。研究共入組265例一線吉非替尼治療后進(jìn)展的EGFR突變的晚期NSCLC患者，主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示：兩組中位PFS均為5.4個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.86，P=0.273）。兩組ORR（31.6％ vs. 34.1%，P=0.76）和疾病控制率（disease contral rate，DCR）（84.2％ vs. 78.8%，P=0.31）也無顯著性差異，OS數(shù)據(jù)報(bào)道時(shí)尚不成熟。 IMPRESS研究是第一項(xiàng)證實(shí)EGFR-TKI獲得性耐藥后繼續(xù)TKI聯(lián)合化療對(duì)比單純化療，未能帶來更多臨床獲益的Ⅲ期臨床研究。雖然該研究設(shè)計(jì)上較單一，如EGFR-TKI耐藥人群未細(xì)分，也無進(jìn)展患者的分子檢測(cè)等問題。但至少基于目前的結(jié)果，不支持一線EGFR-TKI治療疾病進(jìn)展后，在含鉑雙藥化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合TKI同步治療。至于EGFR-TKI進(jìn)展后化療與EGFR-TKI序貫治療模式是否能帶來更多臨床獲益，尚需進(jìn)一步的研究探討。實(shí)際上ASPIRATION 和IMPRESS 研究探討的是基于現(xiàn)階段的臨床治療手段。未來基于EGFR-TKI耐藥分子機(jī)理選擇相應(yīng)的靶向藥物可能是更合理的。關(guān)于EGFR-TKI耐藥分子機(jī)理，2011年Sequist等［18］首先報(bào)道的EGFR-TKI治療過程中連續(xù)組織檢測(cè)的研究顯示，晚期NSCLC 患者EGFR-TKI 治療后最常見的耐藥為T790M突變，約49％，MET基因擴(kuò)增5％，PIK3CA基因突變5%，另有14％患者出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）病理類型的改變。2013年ASCO年會(huì)報(bào)道的另一項(xiàng)類似的研究［19］顯示，31例EGFR基因突變的肺腺癌患者一線TKI治療進(jìn)展后，再次活檢發(fā)現(xiàn)31例患者在保留原EGFR基因突變基礎(chǔ)上，52%出現(xiàn)T790M 耐藥突變，13% MET 基因擴(kuò)增，13%HER2基因擴(kuò)增，10% 轉(zhuǎn)化為SCLC。其他研究［20-21］與這兩項(xiàng)連續(xù)檢測(cè)的研究均顯示T790M 耐藥突變是TKI 治療后最常見的基因改變，約占耐藥的50%以上。目前針對(duì)耐藥的新藥臨床試驗(yàn)最成功的也是針對(duì)T790M耐藥突變的第三代EGFR-TKI研究。目前有數(shù)個(gè)第三代EGFR-TKI 進(jìn)行研究，包括AZD9291、CO1686（Rocilectinib）。該類藥物的基礎(chǔ)研究顯示，其對(duì)EGFR敏感突變及T790M耐藥突變均有一定療效。 2014年ASCO年會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)AZD9291治療EGFR-TKI耐藥NSCLC患者臨床活性的Ⅰ期臨床研究，其結(jié)果［22］提示，研究包括253例EGFR-TKI耐藥患者，分為劑量遞增組和擴(kuò)展組。在擴(kuò)展研究階段研究入組的222例EGFR-TKI耐藥患者，被要求再次活檢明確T790M狀態(tài)。結(jié)果顯示：AZD9291治療既往EGFR-TKI耐藥患者具有令人鼓舞的療效，可評(píng)價(jià)療效患者總的ORR 達(dá)51%，其中耐藥后出現(xiàn)T790M突變患者的ORR為61%，PFS 9.6個(gè)月，明顯優(yōu)于T790M野生型患者的ORR 21%，PFS 2.8個(gè)月。安全性方面，AZD9291治療未出現(xiàn)劑量限制性毒性，也沒有出現(xiàn)最大耐受劑量。基于Ⅰ期臨床研究令人鼓舞的療效，AZD9291將在后續(xù)的系列Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中進(jìn)一步評(píng)估AZD9291治療T790M突變NSCLC患者的療效和安全性，與標(biāo)準(zhǔn)化療的對(duì)照研究也在進(jìn)行中。近期美國(guó)FDA也宣布將優(yōu)先審核AZD9291用于EGFR-TKI 耐藥后T790M突變NSCLC 的研究，加快上市進(jìn)程。CO1686（Rociletinib）是另一個(gè)第三代EGFR-TKI，前期研究顯示對(duì)EGFR 敏感突變和T790M 耐藥突變的NSCLC 均表現(xiàn)出強(qiáng)效的抑制作用。2014 年ASCO年會(huì)報(bào)道了Rociletinib 治療既往EGFR-TKI 治療耐藥的NSCLCⅠ/Ⅱ期臨床研究，其結(jié)果［23］提示：研究共入組130例EGFR基因突變的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI治療失敗。Ⅰ期臨床研究主要終點(diǎn)為安全性和藥代。Ⅱ期臨床研究主要終點(diǎn)為ORR和DOR。結(jié)果顯示：Rociletinib耐受性良好，僅4％患者出現(xiàn)Ⅰ級(jí)皮疹，但值得注意的是有55％患者出現(xiàn)血糖升高（3級(jí)以上占22％），具體機(jī)理尚不清楚。46例可評(píng)估療效的T790M耐藥突變患者ORR達(dá)59%，明顯優(yōu)于T790M野生型的29%，中位PFS報(bào)道時(shí)尚未達(dá)到。預(yù)測(cè)PFS>12個(gè)月。基于Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中Rociletinib 對(duì)EGFR-TKI 耐藥后T790M 突變患者的良好療效和安全性，將在后續(xù)的系列臨床研究中進(jìn)一步評(píng)估Rociletinib 治療T790M 耐藥突變NSCLC的療效與耐受性。 除T790M以外，針對(duì)其他耐藥分子機(jī)制如MET基因擴(kuò)增、HER2基因擴(kuò)增、PIK3CA基因突變等，目前也有很多正在進(jìn)行中的臨床研究［24］，如針對(duì)MET基因擴(kuò)增，采用INC280+吉非替尼；針對(duì)HER2基因擴(kuò)增，采用阿法替尼或Dacomitinib；針對(duì)PIK3CA 基因突變的BKM120+厄洛替尼等。期待這些探索能為將來根據(jù)EGFR-TKI耐藥分子機(jī)理的靶向治療提供更精確的指導(dǎo)方案。 談到未來的依據(jù)EGFR-TKI耐藥分子機(jī)制選擇相應(yīng)的治療模式，其中一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)就是再次活檢的重要性，只有明確了耐藥分子特征，才能予以針對(duì)性治療。2014 年ASCO 年會(huì)報(bào)道［25］的一項(xiàng)研究顯示：通過獲得性耐藥后的連續(xù)活檢，觀察到NSCLC 耐藥后在治療過程中的機(jī)制不斷發(fā)生改變；包括T790M的狀態(tài)也有改變。提示連續(xù)活檢在治療中的重要性。目前在連續(xù)活檢探索方面，血液EGFR基因動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)由于取材方便可行等優(yōu)勢(shì)一直是究的熱點(diǎn)。2014年報(bào)道的一項(xiàng)研究［25］采用數(shù)字PCR技術(shù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿EGFR及耐藥基因的變化。研究觀察了接受厄洛替尼一線治療患者血漿EGFR基因突變水平的動(dòng)態(tài)定量變化，及T790M的血漿動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果顯示血漿T790M水平在EGFR-TKI治療過程中的變化，從不可測(cè)得到可測(cè)出并逐漸升高，在RECIST評(píng)估PD數(shù)月前血漿已經(jīng)可監(jiān)測(cè)到T790M水平。這也可能會(huì)影響到今后治療時(shí)機(jī)的選擇及預(yù)后的判斷。 3，結(jié)語 依據(jù)目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于EGFR-TKI耐藥后的疾病局部進(jìn)展，在繼續(xù)原EGFR-TKI的基礎(chǔ)上加之局部處理是可行的；而對(duì)于疾病廣泛進(jìn)展，部分相對(duì)進(jìn)展緩慢，無全身癥狀，一般狀況好的患者在RE⁃CIST影像學(xué)進(jìn)展后繼續(xù)原EGFR-TKI治療也是一種可考慮的治療選擇。而EGFR-TKI耐藥后換用化療是目前臨床上的一種相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但不推薦化療基礎(chǔ)上聯(lián)合EGFR-TKI同步治療。EGFR-TKI耐藥后，化療以后再序貫原EGFR-TKI治療是否可行尚需探索。從目前的新藥臨床研究看，對(duì)EGFR-TKI耐藥患者再次活檢明確耐藥分子機(jī)制，選擇相應(yīng)的靶向藥物或進(jìn)入新藥臨床研究，則是未來的研究方向。 |
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