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時間：2017-05-31 作者：pd1 【轉載】 腫瘤也像其他生物一樣，遵循著自然界的規律：物競天擇，適者生存。在同樣的腫瘤、同樣的病人身上，會存在多種不同的腫瘤細胞，這也是耐藥發生的根源。測序技術以及大量臨床數據的積累讓科學家們對腫瘤進化有了一定的了解，也降低了抗腫瘤候選藥物的失敗率。然而，成功的幾率還是不及期望，即使藥物在一開始達到了療效，但是耐藥問題還是無法避免。 在腫瘤的發生發展過程中，如果沒有干預治療，腫瘤自身會逐漸形成多種不同的細胞群，盡管這些細胞群是密切相關的，但其表型、基因組乃至對干預治療的響應都差之甚遠。干預治療會改變腫瘤的選擇壓力，使得對藥物敏感的腫瘤細胞群逐步被清除，而不敏感的細胞群則存活下來。因此，干預治療會讓那些強大的耐藥克隆被篩選而保留下來。 腫瘤進化與靶向治療 腫瘤的異質性普遍存在于原發腫瘤和轉移性腫瘤中，其中包括很多腫瘤突變和一些藥物靶點。靶向特有突變的治療相比廣譜的治療更加局限，例如靶向FGFR的抑制劑的治療效果與患者的FGFR水平呈正相關。因此，臨床試驗需要根據生物標志物的表達情況對患者進行分層分析。然而，如今的研究很多都只基于單一樣本和/或單一時間點的評估，很容易遺漏一些亞克隆群的突變。例如，有20%帶BRAF (V600E)突變的黑色素瘤患者對針對此突變的BRAF抑制劑仍然無響應。這種全新的耐藥可能是由于藥物靶向的信號通路過度激活和/或其他與細胞存活相關通路的活化補償引起的。 相反，獲得性耐藥是藥物敏感的細胞群被清除后，耐藥細胞群逐漸擴增引起的，通常出現在數月的治療后。這一類例子很多，例如非小細胞肺癌患者使用小分子EGFR抑制劑后回出現EGFR的T790M突變；使用BRAF抑制劑治療BRAF-V600E突變的黑色素瘤患者會出現RAS突變；結腸癌患者使用EGFR單克隆抗體治療后會出現KRAS突變。另外，放射學檢測發現，一般來說轉移性腫瘤有超過十種耐藥的亞細胞群，表明不同個體存在多種多樣的耐藥機制，特別是對于轉移病灶負荷很高的患者。因此，深入理解體細胞突變以及腫瘤復雜性有助于人們解決現行療法無效的問題，并可通過聯合用藥以克服耐藥。理論上，人們認為兩種及以上不同耐藥機制的靶向藥物聯合起來可以攻擊更多的腫瘤細胞。 腫瘤進化與腫瘤免疫治療 越來越多的數據顯示，免疫系統識別腫瘤特異抗原是腫瘤免疫治療起效的重要因素。腫瘤免疫治療產生耐藥性的原因，主要是在腫瘤進化過程中一些腫瘤的特定抗原乃至整個腫瘤亞克隆群被逐漸清除，免疫系統無法識別腫瘤細胞，因此限制了免疫系統殺死腫瘤細胞的能力。有時候，PD1療法的獲得性耐藥跟已存在突變的腫瘤克隆的擴增有關。例如，B2M基因、JAK1和JAK2基因的突變會導致1型HLA (human leukocyte antigen)分子的下調或阻斷IFN-γ信號通路。存在這些突變的細胞克隆不斷擴增，這類細胞又能逃逸免疫系統的“追殺”，這就是為什么有些患者對免疫療法沒有響應。因此，對于腫瘤免疫治療，腫瘤進化和耐藥同樣需要多加考慮。 啟示 在腫瘤進化的進程中，持續及大劑量給藥是否為最佳治療方式？間歇性或自適應療法或許能更好地平衡藥物敏感細胞群及耐藥細胞群，同時能降低毒性。在傳統的治療中，醫生會給予患者能夠耐受的最大劑量以殺死盡可能多的腫瘤細胞，并企圖在耐藥前清除腫瘤。然而，耐藥克隆存在于治療前，在接受治療后，這些耐藥克隆顯示出比敏感克隆更好的適應性。其實，通過調整用藥時間和劑量能更好的利用敏感細胞群和耐藥細胞群之間的自然選擇平衡。自適應療法的成效在一個乳腺癌的臨床前模型中得以闡明，原發腫瘤在強化治療和維持性小劑量給藥下得到控制，相反，傳統的治療使用最大劑量則導致腫瘤復發。同樣，在BRAF-V600E突變的黑色素瘤小鼠模型中，于持續性給藥相比，間歇性給予BRAF抑制劑能推遲耐藥的產生。類似的結果也出現在帶KRAS突變(因此對EGFR抑制劑耐藥)的轉移性結腸癌患者身上，間歇性抑制EGFR的策略能很好的控制這類突變細胞群。因此，不同細胞群的競爭與共存，對于臨床試驗的間歇性抑或持續性給藥的設計是必須考慮的一部分。 腫瘤進化如何被監測并指導臨床決策？一個全面的腫瘤基因圖譜能提供大量的信息同時提示聯合用藥的可能性。但是監測所有疾病是不可行且不安全的，而監測一個或幾個單一的組織活檢又不能查出所有突變的克隆。另外，腫瘤在治療過程中的響應情況對于自適應療法及延遲療法都至關重要。從患者血漿中檢測腫瘤DNA已逐漸成為監測腫瘤克隆動態變化的有用手段。而這種方法是否能真實反映腫瘤進化，仍不得而知。 當然，精準醫療的發展讓我們能深入了解每個病人的具體遺傳背景，設計個體化的治療方案。深入理解和監測腫瘤進化是腫瘤治療中至關重要的環節，能為新型的靶向治療及免疫療法提供理論基礎。 |
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