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時間：2017-05-26 作者：AZD9291 近年來，隨著個體化靶向治療的迅猛發展，對于晚期非小細胞肺癌患者的診斷與治療，我們已經有了全新的認識。目前，對于一個新發的晚期非小細胞肺癌，第一步就是要明確其基因突變狀態（包括EGFR，ALK等），然后根據基因檢測結果進行后續的治療。對于明確的EGFR敏感突變陽性患者，EGFR-TKI是各類指南推薦的首選治療方案。 目前，已獲批用于臨床的EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼3種。他們之間的差異如何？ 從分子結構上看，三個TKI均含有喹唑啉母環基本結構（圖1）。
其中厄洛替尼與埃克替尼的差別僅在側鏈的開環與閉環。從藥代動力學數據來看，吉非替尼與厄洛替尼的半衰期較埃克替尼更長，因此服藥時間也有所差異（吉非替尼/厄洛替尼一天一片，埃克替尼一天三片）。吉非替尼的3氯，4-氟苯基-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)部分可以質子化，并與天冬氨酸發生相互作用（質子化可以提高組織的穿透性）。 而厄洛替尼的炔烴基和甲氧基側鏈是非結合性的，主要存在于溶質中。因此吉非替尼表現出更強的親脂性，易濃聚至腫瘤組織（包括腦轉移灶），具有更強的靶向性。兩個藥物藥代動力學的表觀分布容積參數（圖2：吉非替尼1400L vs. 厄洛替尼131-233L）同樣提示了吉非¬替尼更傾向于組織分布的特性，而厄洛替尼則具有更高的血液濃度（AUCss15.2 u gh/ml）。
EGFR突變陽性患者TKI VS 標準化療 不論哪個TKI，吉非替尼還是厄洛替尼還是第二代的阿法替尼，一線TKI治療在緩解率及PFS方面均顯著優于標準化療（圖3）。
其中，從幾個注冊的臨床研究來看（IPASS、EURTAC、LUX-LUNG3/6），三個TKI的客觀緩解率均在70%左右，PFS也在9-11個月之間，并沒有明顯的差異。這些研究結果也帶來了肺癌臨床實踐的改變。 CTONG0901研究 目前在國內，吉非替尼已于2010年獲批用于晚期突變患者的一線治療，而厄洛替尼與埃克替尼的一線適應癥也正在申請審批過程中。進一步再看到TKI之間的頭對頭比較，從早期韓國的吉非替尼與厄洛替尼頭對頭研究到臺灣回顧性分析，再到CTONG0901，均顯示吉非替尼與厄洛替尼療效相當，前者的安全性更具優勢（圖4）。
而第二代TKI阿法替尼目前也顯示出了很好的療效，只是在常見副作用方面也非常明顯。第二代TKI與第一代TKI到底孰優孰劣，我們還需要期待Lux-lung7等頭對頭的臨床研究結果。 TKI獲得性耐藥問題 從另一方面來看，隨著TKI的廣泛應用，TKI獲得性耐藥問題也越來越受到大家的關注。可以看到在不同的指南與推薦中，對于TKI獲得性耐藥都不能一概而論，而應根據不同情況進行相應的處理。今年ASCO期間公布的，AZD9291，CO-1686，HM61713等第三代TKI的早期數據，也讓我們在解決一些獲得性耐藥問題的方面看到了新的希望。 對于TKI獲得性耐藥的患者，特別是其中T790M突變陽性的患者，第三代TKI顯示出了驚人的療效，客觀緩解率達到64%（圖5），且目前未見劑量限制性毒性。這些新的進展讓我們看到了克服TKI獲得性耐藥的希望，也讓我們對肺癌靶向治療的前景充滿信心。 |
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