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時(shí)間：2017-05-26 作者：pd1 這兩天發(fā)生了一件大事！FDA批準(zhǔn)了Keytruda (pembrolizumab)用于成人和兒童特定癌癥基因特征（生物標(biāo)志物）的廣譜實(shí)體瘤的治療。 FDA官網(wǎng)宣布，Keytruda (pembrolizumab)是針對(duì)患有不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人或兒童患者，其腫瘤中確定含有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的生物標(biāo)志物。這一指標(biāo)涵蓋了在先前治療后取得進(jìn)展的實(shí)體瘤患者和沒(méi)有令人滿意的替代治療方案的患者以及在接受過(guò)某些化療藥物治療后病情有所改善結(jié)直腸癌的患者人群。 說(shuō)實(shí)話，小編看完后有點(diǎn)蒙，信息量有點(diǎn)大啊！估計(jì)大部分讀者都沒(méi)有讀懂，MSI-H和dMMR是個(gè)什么鬼？或者Keytruda是個(gè)啥？那大家就和小編來(lái)一起學(xué)習(xí)一下這段文字，一起搞懂這段文字背后包含的意義。 什么是MSI-H和dMMR MSI-H的中文是“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高”，dMMR的中文是“錯(cuò)配修復(fù)缺陷”。 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI)是指與正常組織相比，在腫瘤中某一微衛(wèi)星由于重復(fù)單位的插入或缺失而造成的微衛(wèi)星長(zhǎng)度的任何改變，出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因現(xiàn)象。 錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）：在含有錯(cuò)配堿基的DNA分子中，使正常核苷酸序列恢復(fù)的修復(fù)方式；主要用來(lái)糾正DNA雙螺旋上錯(cuò)配的堿基對(duì)，還能修復(fù)一些因復(fù)制打滑而產(chǎn)生的小于4nt的核苷酸插入或缺失。 MMR系統(tǒng)負(fù)責(zé)監(jiān)督和糾正微衛(wèi)星中產(chǎn)生的錯(cuò)誤，具有高度保守性。MLH1，MSH2，MSH3，MSH6，PMS2是該系統(tǒng)中主要的蛋白，形成異二聚體相互作用。檢測(cè)到錯(cuò)配時(shí)，MSH2與MSH6或MSH3相結(jié)合，MLH1與PMS2，PMS1或MLH3相結(jié)合。 MMR系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷會(huì)導(dǎo)致微衛(wèi)星積累突變導(dǎo)致DNA錯(cuò)誤，形成微衛(wèi)星不穩(wěn)定性MSI。MMR與MSI高度一致，一般認(rèn)為MSI-H等同于dMMR。 檢測(cè)方法上，通常用免疫組化IHC檢測(cè)MMR的缺陷，基因型包括dMMR（MMR-deficient）MMR基因缺失、pMMR（MMR-proficient）MMR基因正常；用PCR方法檢測(cè)MSI，基因型包括MSI-H（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）、MSI-L（低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）、MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）。 MSI-H和dMMR壞處 那么這兩個(gè)出現(xiàn)會(huì)出現(xiàn)那些不利呢： 首先，這是結(jié)直腸癌，子宮內(nèi)膜癌，胃癌等類型的實(shí)體瘤中都存在的一種亞型，但比例并不高。 其次，這個(gè)亞型腫瘤修復(fù)DNA的一些重要蛋白失去功能，導(dǎo)致DNA出錯(cuò)概率增加，造成細(xì)胞中出現(xiàn)大量的DNA突變。 再次，這種DNA突變較多的腫瘤亞型容易產(chǎn)生耐藥性，預(yù)后較差。 但是PD1/PDL1抑制劑的出現(xiàn)，解決了大問(wèn)題，這類腫瘤對(duì)免疫療法的響應(yīng)異常好，遠(yuǎn)超絕大多數(shù)腫瘤類型。 PD1抑制劑機(jī)制 Keytruda（中文名“派姆單抗”）Keytruda由默沙東公司開(kāi)發(fā)，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)PD-1免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑。通俗的說(shuō)Keytruda能夠阻止腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞抑制作用，從而活化T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞如何通過(guò)PD-1/PD-L1通路實(shí)現(xiàn)免疫逃逸 隨著PD1/PDL1抑制劑的出現(xiàn)，這類MSI-H和dMMR亞型腫瘤對(duì)免疫療法的響應(yīng)異常好，遠(yuǎn)超絕大多數(shù)腫瘤類型。比如FDA新聞中公布數(shù)據(jù)顯示顯示，Keytruda試驗(yàn)的149名患者使用PD1藥物后，腫瘤明顯縮小比例高達(dá)39.6%。對(duì)于其它癌癥類型，這個(gè)比例通常不到20%。 此外，由于這個(gè)亞型的腫瘤基因突變較多，所以這類型的腫瘤基本都是通過(guò)“免疫逃逸”的方式躲避免疫系統(tǒng)的查殺。然而Keytruda正是PD-1免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑，能有限阻止腫瘤細(xì)胞通過(guò)PD1/PDL1通路抑制T細(xì)胞，從而達(dá)到有效殺死腫瘤細(xì)胞的目的。 哪些部位腫瘤能獲益？ FDA官網(wǎng)中數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，39.6%的患者實(shí)現(xiàn)了腫瘤緩解，其中完全緩解11例，部分緩解48例。而在這些實(shí)現(xiàn)緩解的患者中，多達(dá)78%的患者緩解時(shí)長(zhǎng)超過(guò)了半年。此外，分析發(fā)現(xiàn)不同癌癥類型的緩解率相似，試驗(yàn)中結(jié)直腸癌患者緩解率為36%，其他類型癌癥患者緩解率為46%。 更讓人欣喜的是，帶有這類異常的腫瘤分布非常廣泛，可出現(xiàn)在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、壺腹癌、甲狀腺癌、皮膚癌、卵巢癌、子宮頸癌、食管腺癌、軟組織肉瘤、頭頸部鱗癌、腎細(xì)胞癌、尤文氏肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多個(gè)癌種中。因此，通過(guò)遺傳變異特征而非病發(fā)部位來(lái)區(qū)分這些癌癥，對(duì)于治療有著更好的指導(dǎo)意義。 從這個(gè)結(jié)果看起來(lái)，如果確定是MSI-H/dMMR亞型，各種各樣的腫瘤都有可能從PD1免疫療法中獲益。 |
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