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時間：2017-05-25 作者：AZD9291 先簡單的說一下我媽媽的治療經過： 2010年11月30日，媽媽被確診為肺腺癌，分期為T2N0M1定性為Ⅳ期。開始進行化療，先后進行了10次化療后CT評估原發病灶增大。 2012年11月開始服用易瑞沙，服用11個月后，出現耐藥，腦轉移。 2013年10月8日做了伽馬刀。2014年6月腦轉原位復發，同時又有兩處腦部出現新病灶，再次做了伽馬刀 ，伽馬刀后開始使用299804。 2014年10月入院復查病情出現快速進展，淋巴、肝出現轉移。開始服用泰瑞沙奧希替尼（AZD9291），后泰瑞沙聯合299804服用。 2015年8月AZD9291耐藥，8月21日單藥培美曲賽，9月25日單藥脂質體紫杉醇，CEA緩慢增長，病灶基本穩定。 2015年10月16日，AZD9291加量至100毫克，繼續有效。 2016年3月中間穿插了阿西、299804、司莫司汀，2016年3月7日頭暈嚴重，經加強核磁檢查腦干轉移，腫瘤1cm。2016年3月10日開始靶向藥3759無效。4月6日伽馬刀，后AZD9291+特羅凱，4月25日采用貝伐單抗+培美曲賽，5月25日貝伐單抗+培美曲賽，病情穩定。 2016年6月17日，特羅凱脈沖每天4粒+奧希替尼AZD9291，100毫克，腦干腫瘤縮小至0.5cm。 2016年10月由于之前為了做一個申請基因檢測，按照要求空窗1個月，病情進展加速，腦干腫瘤又增大到1.5cm，肝部出現轉移，入院再次單藥培美曲賽聯合泰瑞沙（AZD9291），患者體感始終頭暈。 2017年1月17日基因檢測，EGFR19del缺失突變、T790M突變、BRAF V600E 突變，采用達拉菲尼聯合曲美替尼，肺部咳嗽減輕。一個月后CT顯示肺部病灶縮小，肝部病灶縮小。 目前患者腦部進展嚴重，考慮腦膜轉移，正在采用AZD9291大劑量脈沖中間穿插達拉菲尼聯合曲美替尼打壓下游的BRAF的方案。 由于媽媽得病當年并沒有現在這么多學習渠道和這么多的成熟的方案，基因檢測在那個年代是高大上的，對于我們這樣普通的家庭想都不敢想的。還有一些高昂的自費藥也基本沒有機會去嘗試。多數方案都是靠著前輩們用生命的代價換來的寶貴經驗去嘗試。 整個治療過程到現在回頭看，存在很多不成熟的地方，所以想總結經驗和教訓讓后面有同樣類似經歷的患者和家屬少走一些彎路。 因為本人不是學醫的，所以觀點和經驗可能會存在不正確的地方，也歡迎專家多多指導，我好糾正，目的只有一個就是共同努力讓大家在抗癌的這條路上走的更遠。 要仔細閱讀靶向藥的說明書！ 患者在準備使用靶向藥之前要認真閱讀靶向藥的說明書，這一點非常重要�，F在網絡很發達，類似像易瑞沙、特羅凱這樣的對于EGFR 19del缺失突變和EGFR 21L858R點突變的常規靶向藥都可以在網上百度到。其他像達可替尼、卡博替尼、克唑替尼等等常用的靶向藥網上也都有，如果確實找不到可以在癌度APP里給我留言，我幫大家查找。 說明書找到后，我們該重點看這個靶向藥具體是針對什么類型的突變，顧名思義靶向藥是要有針對性的靶點去使用的。深入的了解這些主流的靶向藥對應的靶點，對以后一些病友選擇靶向藥輪換和耐藥后新靶向藥的選擇使用都是非常重要的。 還需要注意靶向藥的具體用法用量，不良反應，相關副作用有哪些以及應對的措施。尤其需要注意的是藥物說明書會提到注意事項和相關禁忌。 例如卡博替尼也就是大家常用的多靶點抑制劑XL184，這個藥物的禁忌人群就是：最近嚴重出血史，胃腸道穿孔和瘺管，心肌梗死，腦梗塞，嚴重高血壓，嚴重動脈血栓栓塞，生育和哺乳女性，肝腎功能嚴重不全等，28天內需要手術者（包括牙科手術）。 如果不清楚這些禁忌癥，盲目的使用可能會造成很嚴重的后果，所以每一個患者和患者家屬本著對自己和患者負責的態度一定要仔細閱讀說明。不明白可以多和有經驗的病友交流，避免一些不可逆的事件發生。 主流基因突變的肺癌患者首選靶向藥治療 建議剛開始發現確診的患者，有明確主流基因突變的例如EGFR19突變21突變，ALK突變的首選靶向藥，如果沒有常規突變的患者，化療這個方案絕對不能放棄。除非患者的身體情況非常糟糕，年齡很大不適合化療的，目前針對非小細胞肺腺癌，一線的培美曲賽聯合鉑類做基礎的是非常主流的治療方案。如果因為鉑類的副作用太大，單藥培美曲賽作為維持治療也是可以嘗試的。 很多人都想用什么辦法可以延長單藥的耐藥時間。但是遺憾的是，目前并沒有臨床試驗證明哪一種輪換方法是切實可行的。大家都是結合自身的情況在嘗試，結果也是有好有壞。 結合我媽媽的治療過程，我想說，靶向藥中間穿插化療的方案對我媽媽來說應該是提高了她的OS（總生存期），因為化療是利用化學藥物阻止癌細胞的增殖、浸潤、轉移，直至最終殺滅癌細胞的一種治療方式，化療藥物并不選擇靶點。所以選擇化療對非靶向的癌細胞群體進行打壓，使得靶向藥物對應的敏感癌細胞又獲得了一定的與其他癌細胞群的競爭優勢，達到靶向的復敏應該是有一定的臨床指導意義。 基因檢測的重要性 說一下我對基因檢測的理解。現在隨著分子學的迅猛發展，靶向藥的使用已經成為了一種非常重要的治療手段。因為很多靶向藥物副作用小，可使患者生活質量更高，所以有明確基因突變的情況下，選擇吃靶向藥已經成為越來越多人的首選。 剛確診的患者建議最好用取到的病理組織做基因檢測和免疫組化，看看適合使用哪種靶向藥。如果家里經濟條件一般，病情又在可控階段也可以選擇盲試靶向藥。但是如果病情危重的患者就別冒著空窗的風險去盲試靶向藥，還是首選基因檢測和免疫組化做到精準的治療。 靶向藥在使用了很久且用了多種靶向藥開始耐藥的時候，腫瘤的耐藥機制已經變得非常復雜，很難判斷是旁路激活、還是下游通路激活，這個時候就要借助基因檢測手段來輔助確認到底是哪一種情況，從而選擇針對性的治療。 舉例說明，我媽媽就是這些年連續使用靶向藥，很多藥物已經耐藥后，我已經不知道該往哪個方向嘗試，最后選擇給我媽媽做了外周血基因檢測，查出BRAF V600E基因突變，如果不做基因檢測，我是不會輕易給她嘗試這個治療方案的。 目前我媽媽用達拉菲尼聯合曲美替尼對付這個BRAF V600E基因突變，肺部和肝部病灶控制穩定，有相關文章報道，達拉菲尼聯合曲美替尼的PFS（無進展生存期）是9.7個月。 非小細胞肺癌盲試靶向藥的一些經驗 結合我陪媽媽多年的抗癌經歷和一些病友的經驗，談一下非小細胞肺癌盲試靶向藥的一些經驗。其實這么多年回過頭來看，我個人對盲試這塊并不是十分贊成，因為缺乏科學依據，有的患者病情發展緩慢可能有機會去盲試靶向藥，而且能從盲試靶向藥中獲得不錯的收益，而有些患者惡性程度高病情發展快，盲試靶向藥是十分危險的。所以針對那些惡性程度高、病情進展快的患者我個人真的不建議盲試靶向藥，而是要科學系統的去治療，除非是沒有什么辦法了，經濟條件特別有限，還不想放棄，那就只能賭一下運氣了。 盲試靶向藥面臨著幾個問題，什么時候適合試藥，選擇哪些藥試，試藥多長時間、試藥的劑量等一些問題。下面我就從這幾個方面來展開說一下： 1 什么時候可以嘗試盲試靶向藥？ 肺癌患者并不是任何人都適合去盲試靶向藥物，如果患者處于多發轉移階段，這個時候盲試的風險是非常大的。因為病情已經進入爆發性發展階段，一旦試藥無果相當于空窗，后果非常嚴重。所以盲試靶向藥盡量選擇在患者剛發現患病，原發腫瘤尺寸較小，沒有多發轉移的時候，比如只有骨轉移，還沒有出現肝轉、腦轉等重要臟器的轉移。這個階段病情的進展并不會出現斷崖式的快速進展，所以這個階段盲試靶向藥是相對安全的。腫瘤從發生、發展到死亡是有一個過程的。所以在充分了解了患者具體情況的時候選擇在相對安全的時候去試藥是十分必要的。 目前的基因檢測技術還處于發展階段，希望基因檢測以后可以做到更加精準，為更多的患者帶來生的希望。 2 如何選擇靶向藥物進行盲試？ 既然選擇了試藥，那該從哪些藥物試起。那肯定是選擇突變概率最高，對應的靶向藥研發投入力度最大的試起。 針對EGFR基因突變的靶向藥盲試 EGFR基因突變在肺腺癌里頻率較高，非亞裔的頻率是10-20%，而亞裔非吸煙患者的頻率在50%左右，其中EGFR 19del缺失突變和EGFR 21L858R點突變是EGFR比較常規的兩個突變，首選盲試表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑易瑞沙、特羅凱和凱美納，易瑞沙和特羅凱日本曾經做過臨床頭對頭的實驗數據，證明易瑞沙和特羅凱對于肺腺癌患者的OS（總生存期）總體差別不大，但是由于入組的人數只有幾十人，所以這個結論只能是參考。 易瑞沙和特羅凱的主要區別是在血液中的藥物濃度和藥物通過血腦屏障的能力，特羅凱的血藥濃度高于易瑞沙，通過血腦屏障的能力高于易瑞沙，所以已經出現腦實體轉移瘤的患者可以首選特羅凱。 凱美納的晶型跟特羅凱相近，所以選擇服用凱美納的可以參照特羅凱使用。題外話我插一句，臨床研究發現，在服用易瑞沙時同時服用中藥中成藥能較好的減少機體的抗藥性，與藥物起協同作用。也就是大家關心的延長耐藥的問題，這個僅供參考。我個人不排斥中醫作為輔助治療結合靶向藥的。尤其是長期服用西藥各個臟器在受到一定程度的損傷，用中醫去對臟器進行調理我認為是十分有必要的。 一代易瑞沙、特羅凱和凱美納最常見的耐藥機制是EGFR 20外顯子第790位點上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代(T790M)，從而改變了三磷酸腺苷的親和性，導致EGFR-TKI不能有效阻斷信號通路而產生耐藥。這部分人群會占到50%，所以一代耐藥后可以選擇主要藥物有泰瑞沙奧希替尼(AZD9291)、rociletinib(CO1686)、olmutinib(HM61713)、EGF816、ASP8273、WZ4002。 泰瑞沙(AZD9291)是一種不可逆的EGFR-TKI藥物，可以特異性地與EGFR T790M突變受體結合并能同時阻斷常見的敏感突變，對野生型受體沒有明顯的抑制作用，因此不良反應較輕。 第一代和第二代EGFR-TKI治療進展后，T790M突變陽性的患者接受泰瑞沙（AZD9291）治療的客觀緩解率(objective response rate, ORR)為61%，疾病控制率(disease control rate, DCR)為95%，中位無進展生存期PFS)為9.6個月；T790M陰性的患者，ORR和DCR分別為21%和61%，PFS為2.8個月。 除了T790M ，還有一些患者會產生MET、HER2擴增和旁路激活情況。如果有這種情況產生，會比較麻煩，病情進展會比單純T790M的要快，容易產生全身轉移、腦轉、肝轉、骨轉。此時就要考慮使用MET和HER2的一些抑制劑，像MET擴增可以考慮XL184、280，HER2可以考慮阿法替尼。 再插一句說一下阿法替尼對于一些罕見突變如L861Q，G719X，S768I等效果要優于易瑞沙和特羅凱。同時阿法替尼和特羅凱對于一些鱗癌沒有明確突變的患者盲試也有患者有一定的效果。接著說除了上面兩種情況還有患者是MET 和T790M同時存在，單獨用泰瑞沙效果就一般，這個時候要考慮聯合MET的抑制劑。 針對ALK基因突變的靶向藥盲試 ALK突變可以從克唑替尼試起，如果這個方向可以盲試成功，那就非常幸運了，因為ALK突變的一代二代三代四代靶向藥很多而且很成熟。一代克唑替尼，二代AP261113，色瑞替尼，艾樂替尼，X3963922，三代3922，四代TPX-0005等等。 以上是兩個最主要的盲試方向，剩下的還有一些ROS1、RET、CMET擴增等方向也可以考慮嘗試對應的靶向藥物，但是效果相對就差一些，而且后續跟進的二代三代藥物目前還不足。這個時候如果以上幾個主要靶點盲試沒有什么效果在身體的PS評估允許的情況下就盡可能的選擇化療方案，所以真正意義上的靶向時代還沒有到來，有時候得了這個病基因突變形式也是需要一些運氣的。 |
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