新聞中心
|
|
時(shí)間：2017-05-25 作者：AZD9291 AZD9291奧希替尼是由阿斯利康研發(fā)的唯一被批準(zhǔn)用于治療EGFR T790M 突變陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC的藥物，于2015年11月獲FDA加速批準(zhǔn)，并于2017年3月通過(guò)CFDA審批，中文名字定為"泰瑞沙"，是一種口服、高效、不可逆轉(zhuǎn)的第三代EGFR抑制劑。盡管泰瑞沙已上市，但是在臨床試驗(yàn)中會(huì)有3.3%的患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病（ILD）的副作用，一旦確診為ILD，則永久停止給藥。下面我們來(lái)看一例發(fā)表在Chinese Medical Journal上關(guān)于A(yíng)ZD9291致急性間質(zhì)性肺疾病的報(bào)道。 患者背景： 一名32歲的中國(guó)男性患者因出現(xiàn)持續(xù)一周的咳嗽和呼吸困難癥狀，被送往醫(yī)院接受治療。他是一名具有3年治療史的轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者。 在2012年10月，患者主訴咳嗽、氣短，CAT掃描顯示左肺肺門(mén)腫塊和右肺多發(fā)小模糊影。對(duì)鎖骨上淋巴結(jié)進(jìn)行穿刺活檢，經(jīng)放射科，病理科診斷，確定肺腺癌為IV期（T3N3M1a）。一線(xiàn)采用順鉑聯(lián)合培美曲塞進(jìn)行化療，并達(dá)到部分緩解。經(jīng)過(guò)6周期的兩藥聯(lián)合化療后，使用培美曲塞維持治療。 2014年1月，PET-CT顯示右肺有疾病進(jìn)展和骨轉(zhuǎn)移發(fā)生。對(duì)右肺結(jié)節(jié)進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢，基因測(cè)序結(jié)果顯示EGRF 19外顯子缺失，口服厄洛替尼后兩肺病變縮小，在厄洛替尼治療1個(gè)月后實(shí)現(xiàn)良好的PR。這一結(jié)果保持9.5個(gè)月，直到經(jīng)CAT掃描和FNA證實(shí)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展和肝轉(zhuǎn)移。使用多西紫杉醇和貝伐單抗進(jìn)行三線(xiàn)治療，達(dá)到PR。 經(jīng)過(guò)4個(gè)月的治療后，CAT掃描顯示兩肺出現(xiàn)疾病進(jìn)展并且患者癥狀變得嚴(yán)重。對(duì)右肺病變組織進(jìn)行FNA和基因檢測(cè)，結(jié)果顯示EGFR T790M突變，19號(hào)外顯子缺失，TP53突變。此后每天口服80mg AZD9291。患者表現(xiàn)良好，CAT掃描顯示在1個(gè)月隨訪(fǎng)期達(dá)到PR，病變?cè)?.5個(gè)月治療的最后一次隨訪(fǎng)中持續(xù)緩解。 患者在A(yíng)ZD9291奧希替尼治療4.5個(gè)月時(shí)就出現(xiàn)輕度咳嗽和呼吸短促，體檢無(wú)異常。胸部聽(tīng)診沒(méi)有發(fā)聲或喘息。氧飽和度為98％，血液檢測(cè)結(jié)果均在正常范圍內(nèi)。CAT掃描顯示兩肺的間質(zhì)性肺纖維化和右上肺明顯的毛玻璃樣模糊（如下圖）。經(jīng)過(guò)病理學(xué)家、放射科醫(yī)師和腫瘤科醫(yī)師仔細(xì)檢查病人的病史和CAT掃描結(jié)果，藥物誘發(fā)的急性ILD得到了證實(shí)。
a. AZD9291治療后4.5個(gè)月，右上肺間質(zhì)纖維化 b. AZD9291劑量減少和地塞米松治療后1個(gè)月 因?yàn)锳ZD9291是這名患者的4線(xiàn)治療，停止服用以避免ILD惡化對(duì)他來(lái)說(shuō)是相當(dāng)危險(xiǎn)的。緊急治療計(jì)劃立即開(kāi)始，劑量減至每隔一天80mg，并配合低劑量持續(xù)吸氧和高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇輸注（10mg地塞米松/天，共10天）。患者的癥狀得到改善，右肺毛玻璃樣模糊明顯減弱，CAT掃描顯示兩肺均在1個(gè)月隨訪(fǎng)期更清晰（如上圖b）。 AZD9291奧希替尼是一種口服，強(qiáng)效，不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），抑制激酶活性。體外和體內(nèi)研究表明，對(duì)具有EGFR敏感突變或T790M抗性突變的肺癌細(xì)胞具有強(qiáng)烈的抑制作用，但與第一代EGFR抑制劑吉非替尼或厄洛替尼相比，AZD9291對(duì)野生型EGFR患者活性較低。在第一代TKI復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性患者中，其總體反應(yīng)率（ORR）約為50％，EGFR T790M突變陽(yáng)性或陰性患者中，分別具有60％ORR和PFS 9.6個(gè)月或21％ORR和PFS 2.8個(gè)月。 在EGFR-TKI治療期間，ILD是一種罕見(jiàn)的并發(fā)癥，大約1-3％的患者將獲得這種治療。 TKI誘導(dǎo)的ILD的機(jī)制不是很清楚，TKI中斷II型肺泡細(xì)胞和肺泡壁修復(fù)可能起重要作用。 TKI誘導(dǎo)的ILD治療沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)則; 目前的管理包括吸氧，停藥和高劑量，延長(zhǎng)皮質(zhì)類(lèi)固醇或免疫抑制作用。大劑量N-乙酰半胱氨酸緩解大鼠肺纖維化，但需要進(jìn)一步研究。患者已接受多線(xiàn)治療，使用第三代EGFR-TKI是維持患者生存的最可靠方法。我們根據(jù)其半衰期和代謝特征減少50％藥量，維持有效的血藥濃度，并最大限度地減少其副作用。 如果不及時(shí)干預(yù)，藥物誘導(dǎo)的ILD是一種嚴(yán)重甚至致命的并發(fā)癥。早期診斷和早期干預(yù)這種并發(fā)癥在TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者中是至關(guān)重要的。減少AZD9291的劑量和積極進(jìn)行皮質(zhì)類(lèi)固醇治療對(duì)于需要第3代TKI維持疾病緩解的患者來(lái)說(shuō)，可能是有希望的治療選擇。臨床醫(yī)生必須謹(jǐn)慎權(quán)衡導(dǎo)致ILD的靶向治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)，以提供最佳治療和良好的預(yù)后。 |
|
|
