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時間：2017-05-25 作者：多吉美 名稱： 瑞戈非尼片 英文名稱：Regorafenib Tablets 原研商品名：拜萬戈（Stivarga） 原研企業：拜耳BAYER公司與Onyx公司 申報類別：化藥3.1類 原研上市時間： 2012年9月27日在美國上市， 2013年3月25日在日本上市，2013年8月30 日在歐盟上市，2017年3月22日正式在中國上市。 受理企業和時間：拜耳（原研已經批準進口）、成都倍特2017-03-07、江蘇嘉逸2016-11-09、河南潤弘2016-10-11、山東創新藥物研發2016-08-12、山東羅欣2016-08-04、南京昂谷2016-08-04、北京潤德康2016-08-04、西安雙潤2016-04-21、江蘇奧賽康2016-05-04、杭州朱養心2016-04-07、正大天晴2016-03-24、齊魯制藥2016-03-17、石藥中奇2016-03-17、江蘇豪森2016-03-10、四川科倫2016-03-10。 規格：40mg 適應癥 2012年9月27日，FDA批準其用于治療既往接受過或以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療、抗VEGF治療，以及抗EGFR治療（如果KRAS野生型）的轉移性結直腸癌（CRC）患者。 2013年2月25日，FDA批準其用于先前接受過伊馬替尼和舒尼替尼治療的局部晚期，不能手術切除或轉移性胃腸道間質瘤（GIST）患者。 2017年4月28日，FDA批準其用于既往使用過Nexavar®（索拉非尼）治療的肝細胞癌（HCC）患者的二線治療。 新藥視點 目前最快進度：原研進口獲得批準，15家國產申報企業均已獲得臨床批文。 預測仿制藥最早上市時間：2021年 專利：化合物專利（WO-2005009961）2024年7月22日到期， 晶型專利（WO-2008058644）2027年12月3日到期。 獲批可能性：★★★★☆ 影響仿制藥批準的最大限制性因素：專利 同類產品市場規模： 酪氨酸激酶靶向制劑2016年臨床銷售規模約80億元，同類產品索拉非尼2016年銷售額約9.1億元 預計未來市場規模：15-20億元 預計臨床前研發費用：500-1000萬元 生產批文轉讓費用：10000萬元 臨床批文轉讓費用：3000萬元 項目并購價值 ：★★★★☆ 瑞戈非尼是一種新型口服多激酶抑制劑，阻斷促進腫瘤生長的多種酶，通過作用于腫瘤細胞、內皮細胞和外周細胞的多個激酶抑制腫瘤形成、血管新生和腫瘤微環境形成。與結直腸癌其他單克隆抗體靶向治療藥物比較，瑞戈非尼的小分子結構能進入到細胞膜內，進而發揮抗腫瘤作用。 瑞戈非尼的活性特性與包括索拉非尼、阿西替尼等在內的其他多激酶抑制劑相比具有明顯差異，體現在作用靶點更加全面。2012年9月27日上市以來，FDA已經兩次擴大其適應癥。除具有良好耐受性和可控的安全性外，瑞戈非尼片作為口服靶向藥物，還具有較好的服藥依從性，肝癌是癌癥相關死亡第二大主要病因，而中國是又是肝癌大國，所以如果這個新適應癥在中國獲批的話，整個市場預測足夠有上行的空間。 從市場層面看，同類產品中，諾華的Gleevec（伊馬替尼）在2016年的全球銷售額為33.23億美元，國內伊馬替尼2016年的銷售額有望超過30億元；Pfizer公司的Sutent（舒尼替尼）2016年全球的銷售額為10.95億美元，中國市場近幾年穩定在3億元左右的市場規模；最具有競爭類似性的同類產品拜耳的Nexavar（索拉非尼）2016年的全球銷售額為9.22億美元， 2016年國內的市場規模約為9億元人民幣。 拜耳Stivarg 瑞戈非尼2016年全球銷售額為2.75億歐元，拜耳預測這款藥物的年銷售峰值將會達到10億美元。瑞戈非尼2017年3月22日正式在中國上市，目前市場數據還不充分，估計未來近幾年的國內市場規模增長會緊跟其他上市國家地區銷售快速增長的節奏，同時，由于其適應癥及產品的突出表現，我們預計未來在中國的市場其表現將優于索拉非尼。 2012年9月27日FDA比目標日期提前一個月完成優先審評，瑞戈非尼在美國初次上市用于對既往治療失去應答的轉移性結直腸癌（mCRC）的治療。2013年2月25日，FDA批準其用于對既往治療失去應答的轉移性胃腸道間質瘤（GIST），同時獲得該項適應癥的孤兒藥資格。2013年3月25日在日本上市，2013年8月20日，瑞戈非尼新適應癥申請獲日本衛生勞動福利部批準，用于既往系統性癌癥治療后病情惡化的腸胃道間質瘤（GIST）患者。2013年8月30日獲歐盟批準用于轉移性結直腸癌（mCRC）的治療。自 2014 年開始，瑞戈非尼作為 GIST 治療的新的選擇被明確寫入 NCCN 臨床實踐指南，并提出 瑞戈非尼的推薦劑量為160 mg，口服，每日1次，采用治療3周后停藥1周的治療方案（3/1方案）。2015年6月27日拜爾宣布 瑞戈非尼獲得了EMA批準用于既往經2種酪氨酸激酶抑制劑（Gleevec、Sutent）治療后病情惡化或不耐受的不可切除性或轉移性胃腸道間質瘤（GIST）患者的治療。瑞戈非尼已在多個國家和地區獲批用于標準治療失敗后的mCRC及GIST患者。2017年3月22日，正式在中國上市，CFDA批準用于治療轉移性結直腸癌（mCRC）和胃腸道間質瘤（GIST）兩項適應證，批準瑞戈非尼用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內皮生長因子（VEGF）治療、抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的中國mCRC患者。2017年4月28日，FDA批準其用于既往使用過Nexavar®（索拉非尼）治療的肝細胞癌（HCC）患者的二線治療。不到5年的時間內，多激酶抑制劑瑞戈非尼Stivarga的“全明星式潛能”一直處在“快速通道”中得到開發，獲得FDA的優先審核并指定用于轉移性或無法切除的GIST和mCRC，獲得FDA授予用于HCC的快捷通道，Stivarga在肝癌中的批準標記著其第三次取得FDA優先批準。這些指定和優先由FDA授權，目的是加速可用于治療嚴重疾病并滿足未被滿足的醫療需求的藥物的開發和審核，被給予提供巨大治療進展或提供無適當療法的疾病治療的藥物。 結直腸癌的發生發展是一個復雜的過程，這一過程與腫瘤增殖、血管新生和腫瘤微環境相關的信號通路激活密切相關。瑞戈非尼是一種新型口服多激酶抑制劑，通過作用于腫瘤細胞、內皮細胞和外周細胞的多個激酶抑制腫瘤形成、血管新生和腫瘤微環境形成。抑制的激酶包括：與血管（淋巴管）生成相關的血管內皮生長因子受體1-3（VEGFR1-3）、血管生成素受體2（TIE2），與腫瘤微環境相關的血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR），與腫瘤細胞增殖相關的KIT、RET、BRAF三種原癌激酶。與結直腸癌其他單克隆抗體靶向治療藥物比較，瑞戈非尼的小分子結構能進入到細胞膜內，進而發揮抗腫瘤作用。瑞戈非尼的活性特性與包括索拉非尼、阿西替尼等在內的其他多激酶抑制劑相比具有明顯差異，體現在作用靶點更加全面。 結直腸癌的發病率在腫瘤中居全球第三,全球每年被診斷為結直腸癌的患者超過136萬。2015年中國癌癥統計數據顯示，結直腸癌死亡率在全部惡性腫瘤中位居前5位，其中每年的新發病例37.6萬，死亡病例19.1萬，且我國結直腸癌的發病呈上升趨勢。研究顯示，如不經治療，轉移性結直腸癌的中位生存期只有8個月。目前中國臨床指南推薦的mCRC患者的一線治療方案為FOLFOX（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康）±靶向治療；二線治療藥物為FOLFOX后轉為FOLFIRI ±靶向治療或者FOLFIRI后轉為FOLFOX±靶向治療；三線治療藥物為西妥昔單抗或帕尼單抗、卡培他濱、支持治療等。 胃腸間質瘤（GIST）是消化道最常見的間葉源性腫瘤。2014 年開始，瑞戈非尼作為 GIST 治療的新選擇被明確寫入 NCCN 指南和ESMO 指南，確立為伊馬替尼和舒尼替尼治療后的三線藥物。2016年6月發布的《胃腸道間質瘤的診斷和管理亞洲共識指南》中也明確推薦瑞戈非尼作為高劑量的伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后的三線用藥。GIST在西方國家統計的發病情況地域差異不明顯，我國GIST的發病率雖不高，但人口基數大，也使我國GIST病人不在少數。 2017年4月28日，FDA再批準其用于接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）的治療，同時獲得該項適應癥的孤兒藥資格。這是十年間FDA批準的第一個治療肝癌的藥物。一項多中心的III期隨機雙盲、安慰劑、對照試驗（RESORCE研究）納入了573例在索拉非尼治療期間疾病進展的HCC患者。總生存期（OS）顯著延長，死亡風險顯著降低38%，達到了研究的主要終點，該研究也達到了全部次要終點。 肝細胞癌（HCC）是最常見的肝臟癌癥類型，約占全部肝癌病例的70%-85%。肝癌是全球第六大癌癥，也是癌癥相關死亡的第二大主要病因。據估計，在全球范圍內，每年確診肝癌病例超過78萬例（中國超過39.5萬例，歐盟5.2萬例，美國3萬例），發病率持續升高。在2012年，全球大約74.6萬人死于肝癌，其中中國死亡病例38.3萬例，歐盟4.8萬例，美國2.4萬例。近年來，肝癌的發病率在全球范圍內持續升高，此前僅有一種獲批治療肝癌的系統療法（即拜耳的多吉美Nexavar），還沒有被臨床證明或獲批治療晚期肝細胞癌（HCC）的二線治療方案。Stivarga在III期臨床研究RESORCE中治療肝細胞癌所表現出的強大療效，將為醫生、醫療保健提供者及患者提供第二個被臨床證明的治療方案。在世界各國，包含歐盟，日本和中國也正在對用于HCC的Stivarga進行審查。預計歐盟和日本將在今年晚些時候做出決議。肝癌是癌癥相關死亡第二大主要病因，而中國是又是肝癌大國，所以如果這個新適應癥在中國獲批的話，整個市場有太多的想象空間。 藥物安全性方面， CORRECT研究顯示，瑞戈非尼的不良反應可控，且不會累積。大部分不良反應在患者用藥2個月內發生，醫生應在2個月內做到每周對患者進行探視。目前，瑞戈非尼相關研究在不斷增多，為其更好的劑量、患者結局的預測及使用方案提供了證據。 雖處于二線或者三線用藥，就是具有著“守門員”的功效，多激酶抑制劑多適應癥的表現說明這還是個能完成多種撲救的“全明星守門員”，口服給藥意味著這個“明星”可隨時上場，由此防守的層次和縱深得到加強，當前面一線或者二線的防守被突破后，守門員當然是最后的希望，瑞戈非尼就是這樣散發著最后守望者的氣質。 |
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