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時間：2017-05-25 作者：多吉美
非小細胞肺癌靶向藥物一代藥易瑞沙、特羅凱、凱美納耐藥后可選擇二代阿法替尼或出現T790M突變選擇AZD9291；非小細胞肺癌ALK陽性突變用克唑替尼耐藥后可選擇色瑞替尼；肝癌靶向藥多吉美耐藥可選擇樂伐替尼或瑞戈非尼；腎癌靶向藥索坦耐藥后可選擇阿西替尼、依維莫司；前列腺癌用藥阿比特龍耐藥后可選恩雜魯胺...... 什么是耐藥？耐藥發生的機制是什么？ 腫瘤細胞群體具有內在的、高度有序發展的抗藥能力，無論是細胞毒藥物、內分泌治療藥物，還是靶向治療藥物，均未能克服耐藥問題。關于耐藥的產生有多種理論和假說。耐藥應是多種機制綜合作用的結果，與腫瘤細胞的生物學特性和自然界中普遍存在的生物對生存環境的適應性有關，如同細菌對抗生素的耐藥，腫瘤細胞的耐藥也是環境和適應的結果。 耐藥可以分為原發性耐藥和獲得性耐藥，以及永久性耐藥和暫時耐藥等。一般認為獲得性耐藥的發生有以下機制： 1、藥物運轉或攝取機制發生改變； 2、藥物分解酶活性或數量增高； 3、靶酶質或量改變； 4、修復機制變異； 5、藥物活化異常； 6、受體減少或被封閉； 7、代謝途徑變異，細胞保護性基因產物的過度表達或變異影響腫瘤細胞對于抗腫瘤藥物的敏感性； 8、改變腫瘤氧化作用或血液供應，可以影響藥物對腫瘤的直接作用或藥物達到腫瘤細胞； 9、能夠明顯影響藥物達到腫瘤細胞的宿主正常組織方面的因素，如腎臟和肝臟藥物代謝的改變或造血組織對抗腫瘤藥物的耐受性等。 此外，研究者多年來的經驗表明，腫瘤的不同時期，特別是既往有無治療對療效有明顯影響。增強細胞內的代謝或解毒，同時限制了藥物對于腫瘤細胞的毒性作用。這些都使得我們不難理解治療效果的差異，所以選擇有利的治療時機是能否取得良好療效的關鍵因素之一。 抗腫瘤化學藥物治療不能總是成功的原因是某些癌細胞對治療的原發耐藥，或在治療過程中的獲得耐藥，或抗腫瘤藥物不能在腫瘤所在部位達到對腫瘤細胞殺傷的有效濃度。 耐藥性發生的機制，至少部分原因是由于腫瘤細胞對所用這一類藥物所具有的特異性耐受。但是大量體外或體內實驗的生物化學和生理學研究結果說明，有的因素可以影響幾類抗腫瘤藥物的療效，從而保留了能夠支持腫瘤細胞增殖的生化功能。 臨床上不少例子說明，腫瘤的耐藥可能有以上一個或幾個耐藥因素的表達。這些變異可能在腫瘤確診前已經存在，并由于治療的再選擇性作用而變得明顯。癌細胞并不是在給予化療藥物后才表達一種耐藥機制，而是細胞本來就由于變異和演變過程產生的一種特異表達，并且在敏感的細胞被藥物殺滅后“被選擇”出來。 耐藥細胞株的生化改變可分為：單一性耐藥和多藥耐藥。單一性耐藥是指僅針對一種藥物所產生的耐藥，如葉酸類似物甲氨蝶呤誘導二氫葉酸還原酶水平升高導致的耐藥。多藥耐藥(MDR)是指一旦腫瘤細胞對某種藥物耐藥后，對其他結構不同、作用機制不同的藥物也具有耐藥性。目前已知和MDR有關的藥物主要包括多柔比星、柔紅霉素、博來霉素和絲裂霉素等抗腫瘤抗生素，長春新堿、鬼臼堿和紫杉類等植物藥，其他如順鉑和美法侖(美法蘭、馬法蘭)等。 分子靶向藥物治療已是腫瘤治療重要手段之一，給很多患者帶來新希望。耐藥問題解決之前醫學研究者并沒有坐以待斃，而是不斷的發現耐藥機制，不斷的研發新藥... |
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