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時間：2017-05-24 作者：pd1 以PD-1和CTLA-4抗體為代表的免疫治療給腫瘤患者帶來了新的希望，他們不同于傳統的放化療和手術治療，是以激發患者的免疫系統為目的，借助免疫系統來殺死腫瘤。免疫力的提升可能會造成不同程度的副作用，這些副作用稱為免疫相關的副作用（irAEs）。根據臨床試驗結果，PD-1和CTLA-4抗體的副作用會在皮膚、腸道、肝臟、內分泌和其他組織器官中體現，使用類固醇類激素、TNF-alfa抗體和霉酚酸酯等免疫抑制劑可以有效的緩解他們的副作用。本文總結了一下CTLA-4和PD-1常見的副作用和處理方法。這些副作用的數據和處理方法，大部分是根據黑色素瘤的臨床總結的，但是，對其他的腫瘤也是具有參考意義。由于文章很長，我們分了兩期來發，這一期是典型的副作用處理和方法，下一期會有較少發生的副作用和處理方法，歡迎大家繼續關注。 典型的副作用和處理方法 皮疹和對粘膜的刺激 CTLA-4和PD-1抗體最常見和典型的早期副作用是對皮膚的毒性。50%的接受CTLA-4抗體（Yervoy）治療的患者會出現皮疹和皮膚瘙癢。皮疹表現為隱約的紅斑、網狀斑或者丘疹，四肢和軀干可能都會發生。還出現過以中性粒細胞浸潤為特點的斯維特(Sweet)綜合征。也可能會發生白癜風（白斑），這種白斑可能會發生在使用抗體之后幾個月之后。 對于這類皮疹，可以使用局部的含有類固醇的軟膏（霜，乳劑）處理。如果發生全身性的瘙癢，可以口服鹽酸苯海拉明（hydroxyzine HCl或者diphenhydramine HCl）治療。如果發生嚴重的皮疹，需要口服類固醇激素。如果發生史蒂文斯—約翰遜綜合征（皮膚出現大皰，皮疹多形性，有紅斑，累及全身器官，非常嚴重的皮膚和粘膜損傷，一種罕見病，很少有報道），考慮永久停藥，而且住院治療。 PD-1和PDL1抗體會造成皮膚和粘膜毒性，比如口腔粘膜炎癥和口干。在一個PD-1抗體的一期臨床中，6.3%的患者發生口干的副作用，還有一例三級副作用。用含有類固醇激素的藥物沖洗（Oral corticosteroid rinses 沒搞清楚這是啥意思，問問醫生吧！）或者服用利多卡因（lidocaine）可以有效的緩解癥狀。因為有這些癥狀的患者會可能同時使用其他的抑制劑處理別的副作用，口腔的念珠菌感染也得防。 腹瀉和結腸炎 腹瀉是常發生的副作用，CTLA-4抗體比PD-1/PDL1抗體更容易導致腹瀉。區分腹瀉和腸炎是很重要的。腹瀉是上廁所的次數比較多；結炎是會有腹痛，而且使用影像或者腸鏡會發現結腸炎的炎癥病灶。使用Yervoy治療黑色素瘤的時候，會有30%的患者發生腹瀉，10%的會發生三到四級腹瀉。三到四級的結腸炎發生的概率是5%。腹瀉和結腸炎一般發生在治療后的6周左右，一般不會在更早的時候。 PD-/PDL1抗體造成的腹瀉和結腸炎的副作用的概率比CTLA-4低的多，大概1%到2%。已經有報道指出，使用CTLA-4抗體治療產生比較明顯的腹瀉和結腸炎的患者使用PD1抗體治療后并沒有引起腹瀉和結腸炎的復發，一個側面說明了PD-1抗體比CTLA-4抗體安全。 如果患者發生輕度額腹瀉，先考慮其他可能會導致腹瀉的因素，比如一些細菌和病毒感染。一些臨床的人員發現，美國飲食協會的結腸炎推薦飲食（具體咋吃沒查，患者可以自己百度）和口服鹽酸地芬諾酯加硫酸阿托品（每天四次）具有很好的效果（oral diphenoxylate HCl and atropinesulfate 4 times a day）。如果這些腹瀉和腸炎的癥狀持續超過三天或者更加嚴重，而且沒有檢測到感染源，需要口服或者注射類固醇激素。 如果口服類固醇激素也不能緩解癥狀，需要住院治療，靜脈注射類固醇激素，保持電解質平衡。 如果靜脈注射也不能緩解癥狀（最高2mg/kg的甲強龍也控制不住），考慮使用英利昔單抗（類克，）5mg/kg，2周一次。之所以會用類克是因為它在炎癥導致的腸道疾病中的作用。很小的概率，腸炎會導致腸穿孔，需要腸鏡確認。 不幸的是，目前沒有預防腹瀉發生的手段。臨床發現使用緩釋的布地奈德（budesonide）并沒有太大幫助。不過，有報道發現布地奈德在治療輕度的非感染性的腹瀉中有作用，這里的輕度非感染性腹瀉指的是：腹瀉經過兩到三天的飲食調整和口服鹽酸地芬諾酯加硫酸阿托品之后并沒有加重，這種情況可以考慮布地奈德。 肝毒性 肝炎是指ALT和AST的升高，也包括總膽紅素的升高。使用CTLA-4和PD-1抗體偶爾會產生肝炎。大部分患者的發生肝炎是并沒有明顯的癥狀，少數的會伴隨著發燒的反應。使用CTLA-4抗體治療時，不同的臨床試驗報道的ALT和AST升高的患者比例是不一樣的，不過，一般情況下都會低于10%。在PD-1的大型臨床試驗中，肝炎的發生率一般在5%以下，三到四級的嚴重的副作用非常罕見。 肝炎的發生時間大部分集中在使用抗體之后8-12周，比這提前或者滯后發生的患者也有。影像一般不能檢查肝炎副作用，如果肝炎非常嚴重，通過CT掃描能看到中等程度的肝腫大、門靜脈水腫或者門靜脈的淋巴結病。 在每次使用Yervoy之前，都應該檢測肝功（轉氨酶和膽紅素）。如果ALT和AST發生異常，首先確定這個異常是不是病毒因素或者其他的藥物的副作用引起的。跟治療其他irAEs一樣，排除了其他因素之后，可以使用類固醇激素治療。在極少的情況下，類固醇是沒用的，這時候就要考慮使用霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，CellCept;，Genentech；12h一次，每次500mg）。也有人用過抗胸腺細胞球蛋白治療（antithymocyte globulin therapy）。跟腹瀉和結腸炎的副作用不一樣，肝炎的病人不能使用英利昔單抗（infliximab），因為它有肝毒性。肝炎副作用可能會持續一段時間，需要延長或者持續使用類固醇激素，慢慢減量，直到最后停止使用。有時候需要，還得使用其他的免疫抑制劑。 關于肝炎的副作用，我們補充一個處理辦法小結，下圖是一位患者翻譯的Opdivo肝炎副作用處理方法，簡單易懂。 內分泌失調 使用PD-1和CTLA-4的治療可能會影響腦垂體、腎上腺和甲狀腺的功能，臨床表現為惡心、頭痛、疲勞等。內分泌失調的發病率很難準確定義，因為每個臨床實驗的評估、診斷和檢測方法都不同。然而，垂體炎和甲狀腺功能減退癥是使用CTLA-4的病患中最常見的內分泌疾病，通常最高發生率能達到10%。 當懷疑是垂體炎時，全部或部分由垂體釋放的激素會減少，包括促腎上腺皮質激素（ACTH），促甲狀腺激素(TSH)，促卵泡激素，黃體生成素，生長激素，催乳素。通常情況下，垂體炎的診斷是通過臨床癥狀比如疲勞和頭痛，以及影像學表現（垂體增強和增大），以及垂體功能障礙的生化證據（ACTH和TSH降低）確定。垂體炎的生化指標不同于原發性腎上腺功能障礙（低皮質醇或不當的皮質醇刺激試驗；高ACTH）和原發性甲狀腺功能減退癥（低的游離T和高的TSH）。 當懷疑是垂體炎的時候，據說一些醫生在急性階段使用高劑量的類固醇激素（每天1mg/kg強的松）能逆轉炎癥過程，避免長期使用補充激素。然而，幾乎所有的患者都有必要長期補充受影響的激素，用于防止繼發性甲狀腺功能減退（用左旋甲狀腺素治療）或繼發性腎上腺功能減退（用氫化可的松治療，通常早晨20毫克，晚上10毫克）。垂體炎的免疫學機制是未知的，不過它們可能是因為免疫系統產生針對垂體腺的抗體，進而激活補體。 由于在每次使用ipilimumab前都要求監控甲狀腺功能（TSH），所以患者的甲狀腺異常（甲亢或者甲狀腺功能減退）經常都歸于免疫檢查點阻斷。甲狀腺功能減退的發生率遠遠比甲亢發生率高。當患者因為疲勞而被診斷為內分泌失調時，務必區分原發性甲狀腺功能減退癥（低游離T4和高TSH）和垂體炎 ，垂體炎是可導致繼發性甲狀腺功能減退癥（低游離T4和低TSH）的。控制甲狀腺功能減退癥需要用到左旋甲狀腺激素。 最危險的內分泌失調是腎上腺功能紊亂，臨床表現為脫水、低血壓、電解質紊亂如高鉀血癥和低鈉血癥。 發生這種情況時，需要靜脈注射類固醇激素并立即住院。需要咨詢內分泌專家，積極補水，評估膿毒癥。 用PD1/PD-L1而發生內分泌失調的頻率是未知的，不過可能會與使用CTLA-4的不一樣。在使用PD-1的晚期黑色素瘤患者中垂體炎很少發生。甲狀腺問題的也僅在少于10%的病人中發現。但是也有很嚴重的病例。使用PD-1/PD-L1與使用CTLA-4產生的內分泌失調的治療方案是類似的。 較少累及的器官 肺 一些使用CTLA04抗體（）Yervoy的病人出現了肺部炎癥，其中有結節病、組織炎性肺炎。使用PD-1的患者亦會有肺部炎癥（小于10%），在早期的實驗中偶爾會發生致命的后果。在任何患者出現肺部癥狀，如上呼吸道感染、新的咳嗽、呼吸急促和肺炎等都應該懷疑并進行應影像評估。在中度至嚴重的情況下，應在開始免疫抑制前進行支氣管鏡檢查以排除感染的病因。在嚴重的情況下，治療應使用高劑量皮質類固醇激素如靜脈注射2mg／kg甲潑尼松。使用額外的免疫抑制劑比如英利昔單抗（infliximab）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）和環磷酰胺（cyclophosphamide）也是合理的。 謹記：肺炎一旦發生會很麻煩，一旦咳嗽加重，趕緊去呼吸科請醫生幫忙處理，排除感染之后，使用激素處理，具體處理辦法如下： 眼睛 CTLA-4阻斷會造成眼部感染。這些包括結膜炎，鞏膜炎及葡萄膜炎。通常情況下，發病率是1%，癥狀包括畏光、疼痛、眼睛干燥和視力模糊。建議咨詢眼科醫生，進行局部的激素治療，比如1%的醋酸潑尼松龍（1% prednisolone acetate Suspension）可能會有幫助。口服激素能用于一些嚴重的情況（3級或者比較頑固的病例）。PD-1/PD-L1阻斷對于眼部的毒性沒有詳細的描述，很有可能是因為屬于比較罕見的副作用。 腎 一些報告描述了使用CTLA-4抗體的病人出現了與治療相關的腎功能不全。腎組織活檢病理分析描述了幾種不同的病理過程，其中有包括急性肉芽腫性間質性腎炎、狼瘡性腎炎。口服或者靜脈注射類固醇有助于改善腎功能。用PD-1或者CTLA-4與PD-1聯用都有報告有類似的腎功能不全。這些腎功能不全的患者中據說是間質性腎炎并且對類固醇有反應。 胰腺 不推薦常規檢測無癥狀患者的淀粉酶和脂肪酶值。當臨床懷疑胰腺炎的時候，應該去檢測淀粉酶和脂肪酶，因為與免疫相關的胰腺炎在使用CTLA-4和PD-1阻斷療法中有出現。接受CTLA-4和PD-1/PD-L1的患者中出現率比較高的無癥狀淀粉酶與脂肪酶升高并無確定的臨床意義，因為這些病人并沒有達到胰腺炎的診斷標準。 神經系統綜合征 使用CTLA-4抗體來阻斷檢查點會伴隨神經系統綜合征，其中有這些包括可逆的腦病綜合征、無菌性腦膜炎、腸神經病變以及橫貫性脊髓炎。需要特別提醒出現了一例吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome）在術后的Yervoy研究中死亡的案例。和其它的irAEs一樣，皮質類固醇是可以起到作用的。在神經科醫生的指導下，血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白也可以考慮。 血液綜合征 在使用CTLA-4的患者中有報道過問題：紅細胞再生障礙性貧血，嗜中性白血球減少癥，獲得性血友病和白小板的減少。就像上面描述的許多irAEs一樣，標準的解決辦法是使用類固醇激素來處理。在一些病例中，骨髓活檢是必要的，特別是在診斷不明確的時候。 PD-1和CTLA-4連用的副作用 由于CTLA-4與PD-1的阻斷作用機制并不相同，所以有研究CTLA-4與PD-1聯用于治療不同的腫瘤。已經發表的研究是Yervoy聯用Opdivo用于晚期黑色素瘤。3級治療相關不良事件的發生率是50%，相對單獨使用CTLA-4或PD-1/PD-L1更高。在這個實驗中，很多3級irAEs是無癥狀的，其中較高比率患者是脂肪酶的無癥狀升高（超過10%），其中沒有一個發生胰腺炎。聯用所產生的毒性都在單用中出現過。Ipilimumab聯用nivolumab在其它種類的晚期惡性腫瘤患者可能會出現不同的安全問題，這種聯用在積極研究中。 總結 免疫檢查點抑制劑CTLA-4和PD-1/PD-L1的使用已經對許多種惡性腫瘤的晚期病人有很好的效果。這些治療會伴隨典型但短暫的免疫相關的副作用（irAEs），這些irAEs有時候是嚴重并且致命的。快速識別這些副作用并且及時啟動系統的免疫抑制劑的使用能夠提高治療的有效率，而且不會影響檢查點抑制劑的效果。雖然未有前瞻性的數據來推薦最佳的免疫抑制劑治療方案，但是我們將從臨床經驗中總結。檢查點抑制劑大量的臨床經驗能夠幫助我們完善知識并且能夠更好地處理irAEs，讓我們更有可能發揮這個療法最大的療效。 |
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