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時間：2017-05-24 作者：多吉美 本文盤點作用于VEGFR的分子靶向藥物，包括一些已經獲批用于治療的藥物、一些處于試驗階段，有比較良好的治療前景的藥物，還包括一些已經在臨床試驗中獲得陰性結果的藥物。 腫瘤新生血管形成中的VEGF與VEGFR 血管形成促進了腫瘤形成、生長和轉移， VEGFR 有三個成員：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其中VEGFR-2主要表達在血管內皮細胞，是VEGF的主要受體。VEGF是血管生成的最重要的誘導因子，其成員包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFF、VEGFE、PIGF。VEGFA/VEGFR-2是誘導血管生成的最主要通路。 本文盤點的是作用于VEGFR的分子靶向藥物，而非VEGF抑制劑（比如貝伐珠單抗），包括一些已經獲批用于治療的藥物（其中部分藥物尚未在中國上市），也包括一些處于試驗階段，有比較良好的治療前景的藥物，還包括一些已經在臨床試驗中獲得陰性結果的藥物。 1.阿帕替尼（apatinib、YN-968D1） 阿帕替尼作用于VEGFR-2、c-kit，Ret和c-Src，是一個口服的VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要用于晚期胃癌的治療，也用于治療晚期非鱗非小細胞肺癌，推薦劑量為850mg/日，飯后半小時溫水送服。 2.阿西替尼（axitinib） 阿西替尼作用于VEGFR-1、2、3，已獲批用于細胞因子或舒尼替尼治療轉移性腎細胞癌失敗后的二線治療。阿西替尼推薦的口服劑量為5 mg/次，每日兩次。阿昔替尼可與食物同服或空腹服用，每日兩次給藥的時間間隔約為12 小時，應用一杯水送服。 3. Linifanib （ABT-869） Linifanib選擇性地作用于 VEGFR 和PDGFR， III期臨床試驗證實，治療晚期肝細胞肝癌，OS與索拉非尼相似，TTP和ORR優于索拉非尼，安全性低于索拉非尼，也有治療非小細胞肺癌的前景尼。 4.索拉非尼（sorafenib） 索拉非尼為多靶點激酶抑制劑，這些靶點包括VEGFR-1、2、3，PDGFR-β，c-kit，FLT-3，Ret。索拉非尼用于治療無法手術或遠處轉移的肝腫瘤細胞、不能手術的腎腫瘤細胞治療對放射性碘治療不再有效的晚期的分化的甲狀腺癌，也用于胃腸道間質瘤的治療（非一線治療）。推薦使用方法為0.4 g/次，每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用，應用一杯水送服。 5.vandetanib凡德他尼 vandetanib作用于VEGFR-2、EGFR-2和Ret，已獲批用來治療進展期的甲狀腺髓樣癌。II期臨床試驗治療小細胞肺癌、轉移性乳腺癌、多發性骨髓瘤得到了陰性結果[4]。III期臨床試驗顯示，推薦的使用方法：單藥用量為300mg/d，與化療聯合用量為100mg/d，口服每天1次。 6.cabozantinib卡博替尼 cabozantinib是多種受體酪氨酸激酶的小分子抑制劑，其作用于VEGFR-2、Met、FLT3 、c-Kit、 Ret等。已獲批用來治療進展期的甲狀腺髓樣癌，治療前列腺癌、腎癌、肝癌、肺癌等疾病正在研究中。 7.瑞戈非尼（Regorafenib、BAY 73-4506） 瑞戈非尼是一個多靶點抑制劑，作用于VEGFR-1、2、3， PDGFR-β，Kit，RET，FGFR和Raf-1，已獲批用于治療轉移性結直腸癌（化療無效或化療后進展），也獲批用于治療轉移性胃腸道間質瘤（非一線治療）。推薦初始使用方法為：160 mg（口服），每天一次，與低脂早餐同福， 28天為1周期，每周期服用21天。 8.帕唑帕尼（Pazopanib） 帕唑帕尼也是一個多靶點的抑制劑，作用于VEGFR-1、2、3，PDGFR-α 和-β，FGFR，c-Kit 和 c-Fms，IL- 2誘導的 T細胞激酶，淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶，集落刺激因子1受體。已獲批用于治療晚期腎細胞癌，也可用于治療軟組織肉瘤、晚期卵巢癌。對于子宮頸癌和分化型的甲狀腺癌也顯示出了一定的應用前景[5]。推薦的初始使用方法為800 mg（口服），每天1次，不和食物一起服用。 9.舒尼替尼（Sunitinib） 舒尼替尼是一種口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點包括：VEGFR-1、2、3，PDGFR-α和β，FLT-3，CSF-1R，kit和Ret。目前在我國的治療適應癥為：（1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤；（2）不能手術的晚期腎細胞癌；（3）不可切除的轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤。III期臨床試驗證實，舒尼替尼治療肝細胞肝癌劣于索拉非尼。 10.Lenvatinib樂伐替尼 （E7080） Lenvatinib （E7080）是一種口服的多靶點激酶抑制劑多靶點抑制劑，對VEGFR2（KDR）/VEGFR3（Flt-4）的作用較強，對VEGFR1/Flt-1、FGFR1和 PDGFRα/β的抑制作用較弱。已獲美國FDA批準用于治療侵襲性、分化型的甲狀腺癌 患者，適用于放射性碘難治性甲狀腺癌的患者。對于腎癌、前列腺癌等腫瘤的治療正在研究之中。 11.Tivozanib Tivozanib是VEGFR-1、2、3的酪氨酸激酶抑制劑。由于未獲得OS獲益的證據，腫瘤藥品管理委員會（ODAC）不支持其用于治療腎細胞癌。Tivozanib對于一些實體瘤（比如肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤、婦科腫瘤等）的療效正在深入研究之中。 12.布立尼布（Brivanib） Brivanib作用于VEGFR和FGFR，有III期臨床試驗顯示：Brivanib一線治療治療肝細胞肝癌，OS不優于索拉非尼，TPP、ORR和DCR與索拉非尼類似；Brivanib二線治療肝細胞肝癌，OS未見獲益；Brivanib用于TACE后輔助治療肝細胞肝癌，OS未見獲益。 13.Nintedanib（BIBF1120) Nintedanib是一個小分子的酪氨酸激酶抑制劑，其靶點為VEGFR-1、2、3，PDGFR-α和β，FGFR、RET、FLT-3，已獲批用于治療特發性肺間質纖維化。有III期臨床試驗顯示：Nintedanib聯合多西他賽治療肺腺癌，與單獨應用多西他賽相比，PFS和OS獲益。 14.Motesanib Motesanib是一種酪氨酸激酶抑制劑，作用于VEGFR-1, 2, 3, PDGFR和干細胞因子 （SCF） 受體的小分子拮抗劑。有III期臨床試驗顯示：Motesanib聯合卡鉑與紫杉醇治療NSCLC，未見OS獲益。 15.西地尼布（Cediranib，AZD2171） 西地尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，作用于VEGFR-1, 2, 3，c-kit，Flt-3。有II期及III期臨床試驗顯示，聯合紫杉醇與卡鉑治療NSCLC未見到PFS和OS獲益。ICON6（隨機對照臨床試驗）顯示：西地尼布治療復發性卵巢癌，可以延長患者生存期；聯合以鉑類為基礎的化療藥物，可以提高患者的無進展生存期，使用西地尼布維持治療可以顯著提高患者的無進展生存期和總生存期。 |
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