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時(shí)間：2017-05-23 作者：pd1 使用抗生素可以減低使用PD1/PDL1單抗的晚期腫瘤患者的總生存及無(wú)進(jìn)展生存 摘要號(hào)3015 背景:使用抗生素可以改變腸道微生物群組成和減少細(xì)菌的多樣性。臨床前證據(jù)證明微生物群對(duì)腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療療效的影響。目前關(guān)于抗生素與免疫療效之間的相互關(guān)系還沒(méi)有得到廣泛的研究。我們的研究意在評(píng)估抗生素在腫瘤患者的應(yīng)用對(duì)PD-1 / PD-L1抑制劑的影響。 方法:我們進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析，收集了經(jīng)PD-1 / PD-L1抑制劑治療的晚期腎細(xì)胞癌(RCC)、移行細(xì)胞癌(UC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)使用抗生素的情況。ATB(-)定義為使用免疫藥物前2個(gè)月及1個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)抗生素治療，ATB(+)組被定義為之前使用過(guò)抗生素治療，。分別平谷了兩組的PFS和OS。 結(jié)果:在收錄的175例患者中，51例(29%)接受抗生素治療(主要是超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和氟喹諾酮類)。與陰性組相比，ABT(+)組表現(xiàn)出更短的PFS和OS，PFS分別是3.4和5.2個(gè)月，p < 0.013。OS分別是12.2和20.8個(gè)月，p < 0.001。根據(jù)腫瘤類型，與陰性組相比，ABT(+)組在非小細(xì)胞肺癌中OS下降，(7.0和13.8個(gè)月,p < 0.038)，在腎癌及尿路上皮癌中，陽(yáng)性組PFS也有所減低 (4.3和7.4個(gè)月,p < 0.013和1.8和4.3個(gè)月,p = 0.048)。在每一種腫瘤類型的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了多元分析后，ATB的負(fù)面影響仍然表現(xiàn)出來(lái)。 結(jié)論:在使用免疫藥物前或同時(shí)抗生素的應(yīng)用將損害晚期腫瘤患者的預(yù)后。這種療效的減低是晚期腎癌、尿路上皮癌及非小細(xì)胞肺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。這些數(shù)據(jù)將在更大的臨床試驗(yàn)中炎癥。此外,腸道成分對(duì)這種交互作用的影響研究也正在進(jìn)行，以及基于微生物群預(yù)測(cè)免疫療效及耐藥的新型診斷工具也正在研究中。 放化療可以增加PDL1的表達(dá)及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的數(shù)量 摘要號(hào)e14567 背景： PD-L1表達(dá)和TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）的狀態(tài)被認(rèn)為是PD-1 / PD-L1抑制劑臨床效果的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。在我們的研究中，我們?cè)u(píng)估了ESCC（食管鱗狀細(xì)胞癌）中PD-L1表達(dá)和TILs的狀態(tài)，特別是CD8+ T細(xì)胞。我們還評(píng)估化療或放療后PD-L1表達(dá)的變化。 方法：回顧性分析2009年5月至2015年1月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所和醫(yī)院組織學(xué)確診的ESCC患者240例。在這240例患者中，104例接受新輔助治療，包括化療，放療或CCRT。然后我們檢查了每個(gè)患者PD-L1，CD8和PD-1的表達(dá)。 結(jié)果： PD-L1表達(dá)與CD8 + T細(xì)胞狀態(tài)（P = 0.044）之間存在顯著相關(guān)性，但PD-L1表達(dá)與PD-1 + T細(xì)胞狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)（P = 0.048）。與單純手術(shù)組相比，NACRT和NCT（≥3個(gè)周期）組的PD-L1表達(dá)增加（P = 0.001和0.025）。NCT（<3周期）組PD-L1表達(dá)出現(xiàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)差異的降低（P = 0.197）。我們還觀察到NACRT和NCT（<3個(gè)周期）組的CD8 +T淋巴細(xì)胞增加（P = 0.116和0.036）。結(jié)論：我們?cè)谥袊?guó)食管鱗癌中發(fā)現(xiàn)PD-L1和TILs表達(dá)量相對(duì)較高，表明PD-1/ PD-L1抑制劑可能在治療中起作用。另外，放療或化療后PD-L1和TIL出現(xiàn)升高。基于此，將PD-1 / PD-L1抑制劑與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性治療相結(jié)合是一個(gè)很好的治療方向。 META分析PD1 / PDL1抗體在晚期實(shí)體瘤中的真正總體反應(yīng)率 摘要：e14576 背景：與實(shí)體瘤（主要是黑素瘤和肺癌）的標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）相比，抗PD1 / PDL1抗體（mAbs）已顯示增加總生存期（OS）。盡管在OS中有效，但相當(dāng)一部分患者即使反應(yīng)良好仍出現(xiàn)了疾病進(jìn)展（PD）。因此，我們進(jìn)行了薈萃分析來(lái)研究比較這些新型抗體與SOC（化療或靶向治療）的反應(yīng)率。 方法：與SOC相比，我們對(duì)MEDLINE和EMBASE分析了抗PD1 / PDL1 mAbs單藥治療方案進(jìn)行了搜索。所有研究使用RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)。測(cè)量反應(yīng)率的組間RR 95％置信區(qū)間（CI）也進(jìn)行評(píng)估。通過(guò)亞組分析原發(fā)性腫瘤的位置探索臨床異質(zhì)性，以前的治療線數(shù)和PDL1表達(dá)的選擇群體。 結(jié)果：包括 11項(xiàng)研究，共6396例（抗PD1/ PDL1：3333個(gè)患者; 接受標(biāo)準(zhǔn)治療SOC共3063 個(gè)病人，其中2637個(gè)進(jìn)行化療，426個(gè)進(jìn)行靶向治療）。調(diào)整后的反應(yīng)率為（N，％）：抗PD1 / PDL1組的完全緩解CR（50/30351.65％），部分緩解PR（558/3035 18.39％），疾病穩(wěn)定SD（585/2345 24.95％ ）和疾病進(jìn)展PD（896/2345 38.21％）; SOC組的CR（7/2769 0.25％），PR（241/2769，8.70％），SD（744/2083，35.72％）和PD（744/2083,35.72％）。抗PD1 / PDL1抗體提高CR率（RR 4.70）和PR率（RR 2.38）。組間PD率無(wú)明顯差異（RR1.09;表1）。亞組分析顯示抗PD1 / PDL1對(duì)黑色素瘤臨床獲益明顯（RR 1.5; 1.42-1.91, 95％CI）和一線治療的患者（RR 1.57; 1.27-1.95,95％CI）。結(jié)論：與標(biāo)準(zhǔn)治療SOC相比，PD1 / PDL1抗體提高了患者的總體反應(yīng)率，而PD率沒(méi)有升高。黑色素瘤以及使用PD1 / PDL1抗體進(jìn)行一線治療的患者似乎能得到額外獲益。 激素并不妨礙免疫療效 摘要： e14587 背景：免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療改善了黑素瘤和其他類型癌癥患者的生存。但免疫抑制劑皮質(zhì)類固醇對(duì)ICI功效的影響是未知的，然而高劑量類固醇用于免疫相關(guān)不良事件的治療既不影響ICI的功效，也不影響ICI療法失敗的時(shí)間。在某些臨床情況下（例如用于治療有癥狀性腦轉(zhuǎn)移的患者），盡管需要進(jìn)行類固醇治療，但免疫治療可能仍是有利的。本研究探索了高劑量類固醇治療對(duì)體外pembrolizumab（PD-1抑制劑）存在下用抗CD3刺激后淋巴細(xì)胞增殖/功能的影響。 方法：從患有慢性丙型肝炎感染或活動(dòng)性惡性黑色素瘤的患者收集外周血單核細(xì)胞（PBMC）。分離CD4 +和CD8 +T細(xì)胞，進(jìn)行流式細(xì)胞計(jì)數(shù)法檢測(cè)PD-1表達(dá)。然后在抗CD3刺激之前用潑尼松（1nM-1mM）預(yù)處理PBMC。然后將抗CD3刺激的細(xì)胞與pembrolizumab（5μg/ mL）一起溫育，并通過(guò)羧基熒光素琥珀酰亞胺酯（CFSE）染色和ELISA分別測(cè)量其增殖能力和IL-2分泌能力。 結(jié)果：試驗(yàn)中觀察到淋巴細(xì)胞增殖和IL-2產(chǎn)生呈劑量依賴性抑制，但在生理相關(guān)的潑尼松濃度下，類固醇的抑制效應(yīng)可忽略。潑尼松濃度導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增殖的相對(duì)減少> 50％，然而即使在該類固醇濃度下，pembrolizumab仍能進(jìn)一步刺激T細(xì)胞增殖和IL-2分泌。 結(jié)論：盡管經(jīng)過(guò)大量的免疫抑制治療，在pembrolizumab治療后，CD 4+和CD 8+淋巴細(xì)胞仍表現(xiàn)出增殖能力和免疫活性。這表明盡管需要類固醇治療，特別是腦膜轉(zhuǎn)移患者經(jīng)常遇到，使用pembrolizumab治療可能仍然是有效的。 首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD1單抗JS001攜I期研究亮相ASCO 摘要： 背景： JS001是抗PD1的人源化1 Ig4抗體，可阻斷PD-1與其配體之間的相互作用，并消除小鼠模型中已建立的腫瘤。 方法：I期開(kāi)放標(biāo)簽研究旨在評(píng)估JS001治療傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療的進(jìn)展實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性。該研究具有3 + 3劑量爬坡設(shè)計(jì)，分別為1，3和10 mg / kg，之后是劑量擴(kuò)張。（臨床試驗(yàn)ID：NCT02836795）。 結(jié)果：自2017年1月27日起，入組了36例患者（22例黑色素瘤，9例尿路上皮癌，5例腎細(xì)胞癌）。大多數(shù)黑素瘤是頭頸部和粘膜起源的。沒(méi)有觀察到劑量限制性毒性DLT(Doselimited toxicity)，在研究中沒(méi)有達(dá)到最大耐受劑量MTD。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是1/2級(jí)，包括甲狀腺功能紊亂（42％），皮疹（39％），發(fā)熱（28％），白細(xì)胞減少癥（22％），肝酶升高（19％），厭食（17％）和疲勞（14％）。治療相關(guān)3級(jí)不良反應(yīng)包括蛋白尿（n = 1）和脂肪酶增加（n = 2）。不良反應(yīng)為非劑量相關(guān)。JS001 PK顯示劑量依賴性暴露，藥物半衰期為6至12天。在32例可評(píng)估的患者中，1例達(dá)到完全緩解（黑色素瘤），6例有部分反應(yīng)（3例黑色素瘤，2例腎細(xì)胞癌和1例尿路上皮癌），10例達(dá)到穩(wěn)定的疾病，客觀緩解率ORR為22％，疾病空置率DCR為53％。7個(gè)CR+PR中有6個(gè)仍然有反應(yīng)。兩組患者在JS001治療中受益最大的包含：腫瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞高度浸潤(rùn)的患者ORR為50％和腫瘤PD-L1表達(dá)> 1％的患者ORR為46％。 結(jié)論：JS001在人體中表現(xiàn)出良好的安全性。治療相關(guān)的不良反應(yīng)與同類藥物相仿。JS001已經(jīng)證明其良好的抗腫瘤活性，特別是在以前評(píng)估不足的頭頸（20％ORR，53％DCR）和粘膜（25％ORR，50％DCR）來(lái)源的黑素瘤。臨床試驗(yàn)資料：NCT02836795 |
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