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時間：2017-05-23 作者：pd1 概述 原發性肝癌（PLC）為惡性腫瘤發病率的第五位，PLC在我國高發，占全球的55%，在腫瘤相關死亡中僅次于肺癌，位居第二。PLC中大多數為肝細胞癌（HCC）。據國家癌癥中心發布的《2015年中國癌癥統計》數據顯示，2015年肝癌新發病例數預計約46萬[1]。我國95％的PLC患者具有HBV感染的背景，10％有HCV感染背景，還有部分患者HBV和HCV重疊感染。在慢性HBV感染的患者中，血清HBeAg（肝炎e抗原）和HBsAg（肝炎表面抗原）陽性與HCC高風險相關。其它已知風險因素包括酒精性肝硬化、非酒精性肝病綜合征（NAFLD，NASH）、遺傳性代謝病（血色素沉著癥，遲發性皮膚卟啉病，和α-1抗胰蛋白酶缺乏癥；Wilson病；IV期原發性膽汁性肝硬）及環境因素（暴露于黃曲霉毒素或是飲水污染）。在多數情況下，HCC的風險因素也是肝硬化的風險因素，據估計60-80%的HCC患者伴有肝硬化。 肝癌的靶向治療進展 肝癌的治療手段主要包括手術治療、肝移植、放療、肝動脈化療栓塞術（TACE）以及靶向治療。對無法手術切除特別是伴有肝外轉移的肝癌患者，有效的治療方法很少。近年來，隨著肝癌發生發展的多個信號通路和分子靶點的研究深入，以及一系列分子靶向藥物的研發和臨床應用，肝癌的分子靶向治療越來越受到重視。索拉非尼（Sorafenib，商品名：Nexavar，多吉美），多靶點的絲氨酸/蘇氨酸以及受體酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤細胞增殖及抗腫瘤新生血管生成的雙重作用。兩項大型Ⅲ期國際多中心臨床試驗( SHARP 研究和 Oriental 研究) 結果顯示 Sorafenib 可以改善晚期 HCC 患者的生存獲益，mOS延長至10.7個月。2007年11月FDA批準索拉非尼用于不可切除肝細胞癌，是第一個被多個國家批準用于治療肝癌的分子靶向藥物。時隔10年，肝癌靶向治療終于迎來了新一代的靶藥，瑞戈非尼作為索拉非尼治療進展的二線用藥的療效得到Ⅲ期臨床試驗RESOUCE的證實，于2017年4月27日被批準用于索拉非尼進展后的肝癌患者。迄今，FDA已批準的肝癌靶向藥物也僅有2種。 在此期間，多個多靶點小分子抑制劑（舒尼替尼、布立尼布、厄洛替尼等）在HCC臨床試驗中紛紛宣布失敗。卡博替尼，作為一種抑制MET、血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)和RET的酪氨酸激酶，在今年3月被FDA授予治療肝細胞癌孤兒藥資格，目前 III 期二線用藥臨床研究（CELESTIAL）即將完成。樂伐替尼，多靶點抑制劑，靶點包括VEGFR 1-3、FGFR1、PDGFR、c-Kit、RET等，作為一線用藥的 III 期臨床試驗進行中，強勢沖擊索拉非尼在肝癌中的地位。另有多種小分子c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑（INC280、Tepotinib）、MEK抑制劑在肝癌中的臨床試驗進行中，期待更多好消息。 肝癌免疫治療新時代 近來癌癥免疫治療興起，在癌癥免疫治療中，抑制免疫檢查點通路被認為是最有前景的治療方式之一。目前，PD-1/PD-L1抑制劑在肝癌中多項臨床試驗開展。2017年4月，對廣大肝癌患者而言，除了迎來了新藥瑞戈非尼，還有一大利好消息就是免疫藥物PD-1抑制劑Opdivo在肝癌Ⅱ期臨床中表現不錯，試驗數據發表在《Lancet Oncol》雜志上[9]，目前Ⅲ期臨床試驗在進行中。今天，我們就從CheckMate040試驗數據來談一談肝癌的精準免疫治療。 CheckMate040是一項多中心的，無對照的，開放標簽Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，共入組了262例患者，分為劑量遞增組（0.1-10mg/kg）與劑量擴展組（3mg/kg）。具體試驗設計如下： 劑量遞增組的主要終點為安全性與可耐受性。安全性上，不良反應發生率為88%，3-4級的不良反應發生率為25%，主要的3-4級不良反應事件為：lipase升高（13%），AST升高（10%）及ALT升高（6%）。這與之前Opdivo在肺癌、頭頸鱗癌及尿路上皮癌等癌種中報道的~10%差別較大。在我國，肝癌患者多數伴有HBV病毒感染，病毒感染造成肝臟損傷，而肝臟作為重要的解毒器官，也更易受到藥物的傷害，這可能與靶向藥物在肝臟中不良事件發生率較高有關，之前索拉非尼的Ⅲ期臨床試驗中，3-4級不良發生率為~33%。在本次試驗中，最大可耐受劑量未達到。 劑量擴展組的主要終點為客觀緩解率。總體客觀緩解率為20%，加上45%的疾病穩定率，疾病控制率為65%。盡管OR看似不高，但跟肝癌一線用藥索拉非尼的2-3%的OR相比，已經是大大改善了，且與患者的感染情況或是否接受過索拉非尼治療無關，顯示了PD-1抑制劑在肝癌中安全可耐受，臨床獲益顯著。 肝癌免疫治療中的分子標記物 在可PD-L1表達可評估的174名患者中，140（80%）的患者PD-L1的表達<1%，客觀緩解率為19%，而在PD-L1≥1%的患者中，客觀緩解率為26%，無顯著差異。基于PD-L1表達的分層對客觀緩解率并無明顯影響。 肝癌免疫抑制劑藥物的生物靶標的探索還有一段路要走，可能的原因是試驗中只考慮了PD-L1的表達，而沒有考慮腫瘤浸潤淋巴細胞的數量，如果僅有PD-L1高表達而無CTL細胞的浸潤，免疫抑制劑用于這樣的“冷腫瘤”自然效果不佳，因此結合CD8蛋白表達也是未來臨床試驗可以考慮的方向。 在一項Pembrolizumab用于dMMR或pMMR結直腸癌的Ⅱ期臨床試驗中[10]，有21例非結直腸癌的患者，Pembrolizumab在dMMR非結直腸癌（腎癌、胃癌及子宮內膜癌等）中客觀緩解率達62%，而pMMR非結直腸癌中客觀緩解率為0，盡管樣本量不多，但臨床獲益差異是顯著的。這種臨床獲益差異可能的原因是MMR修復蛋白缺陷導致腫瘤細胞突變數量增多，從而產生更多的腫瘤特異性抗原，APCs呈遞更多的新抗原供T細胞識別并激活T細胞，從而殺傷腫瘤細胞。MSI微衛星不穩定的檢測也可以作為肝癌免疫抑制劑生物靶標探索的方向之一。 腫瘤突變負荷（TMB）也是比較熱門的生物標志物之一，TMB在肺癌的兩項回顧性試驗研究中證實了高TMB與PD-1抑制劑臨床獲益的相關性，而肝癌相較其它實體瘤的平均水平有較高的腫瘤突變負荷（TMB）[11]，因此TMB也可作為肝癌精準免疫治療的生物標志物之一。 精準免疫治療全方位解決方案 譽衡基因的伙伴們通過文獻知識庫梳理，依靠齊全的檢測平臺，結合自有的腫瘤樣本庫，經過研究測試推出腫瘤精準免疫治療全方位解決方案。以期通過與肝癌領域各位臨床專家/研究者合作，挑選出合適的分子標志物組合，使得肝癌患者獲益達到最大化。 (1)免疫組化檢測：PD-L1蛋白表達以及腫瘤浸潤淋巴細胞數量； (2)熒光定量PCR檢測：PD-L1以及CD8A的mRNA表達； (3)PCR+毛細管電泳檢測：微衛星不穩定性（MSI）； (4)二代測序檢測：全外顯子檢測-腫瘤突變負荷。 |
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