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時(shí)間：2017-05-19 作者：AZD9291 問題: 對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者，泰瑞沙奧希替尼（AZD9291）多大劑量能入腦控制病情？患者腦膜轉(zhuǎn)移，或者腦膜合并腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移，能使用泰瑞沙脈沖嗎？如果可以，使用的時(shí)機(jī)？多大劑量合適？ 吳一龍： 既往的一系列臨床研究證實(shí)，對(duì)于EGFR T790M陽(yáng)性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，泰瑞沙達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量，每天一次80mg就能充分的入腦控制病情，80mg劑量組與更高的劑量組并沒有顯著性差異，認(rèn)為高劑量會(huì)帶來(lái)更好的入腦效果是有誤區(qū)的，而且高劑量會(huì)帶來(lái)更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移患者，雖然BLOOM一期研究旨在伴有腦和腦膜轉(zhuǎn)移的EGFR突變型NSCLC患者中評(píng)估泰瑞沙的安全性和療效，每天一次160mg的劑量具有一定的療效，安全性良好，但該臨床試驗(yàn)是一期，只有21例患者，代表性和樣本數(shù)均不足以說明問題，不是說提高泰瑞莎的劑量就能夠解決腦膜轉(zhuǎn)移的問題。 脈沖療法的臨床研究雖然在國(guó)內(nèi)外有一些例子，但這些研究的樣本數(shù)不足，大多數(shù)處于一期二期，沒有三期擴(kuò)展大樣本研究。實(shí)際上脈沖療法起到的作用是比較小的，它會(huì)顯著增加副作用，尤其是肝腎功能的不良反應(yīng)。對(duì)于肺癌患者，血腦屏障及劑量問題并不是影響小分子靶向藥物入腦能力的核心問題，相關(guān)的研究結(jié)果我們會(huì)在今年6月的ASCO2017會(huì)議上公布。 和國(guó)外臨床試驗(yàn)相比，泰瑞沙奧希替尼（AZD9291）國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)結(jié)果有哪些異同？試驗(yàn)結(jié)果的差異對(duì)國(guó)內(nèi)患者有什么樣的指導(dǎo)作用？ 吳一龍： 泰瑞沙用于經(jīng)治T790M陽(yáng)性的NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者的臨床試驗(yàn)，包括AURA1、AURA2及AURA3等一系列的研究實(shí)踐，證實(shí)了泰瑞沙的良好臨床效益、安全性，設(shè)計(jì)的研究終點(diǎn)PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）、ORR（客觀緩解率）、DCR（疾病控制率）等指標(biāo)都已達(dá)成。 AURA3研究證實(shí)泰瑞沙顯著延長(zhǎng)T790M陽(yáng)性的NSCLC患者的PFS，相比含鉑雙藥化療提高了2倍，DCR達(dá)到了93%，入組的患者是隨機(jī)分組分層的，人數(shù)達(dá)到了400余人，樣本數(shù)和代表性都非常充足，且所有的亞組均受益，所以研究的結(jié)果完全可以用于指導(dǎo)國(guó)內(nèi)患者的臨床實(shí)踐。 需要強(qiáng)調(diào)的是，EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者，使用泰瑞沙需要進(jìn)行基因檢測(cè)，再次檢測(cè)出現(xiàn)T790M陽(yáng)性才能充分獲益，盲試非常危險(xiǎn)，會(huì)耽誤治療，準(zhǔn)確而及時(shí)的耐藥基因檢測(cè)非常重要，不可缺少。 問題： 泰瑞沙奧希替尼（AZD9291）和貝伐單抗、或PD-1抗體能聯(lián)用嗎，效果是增強(qiáng)了還是削弱了？ 吳一龍： 從現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果看，PD-1不能和泰瑞沙聯(lián)合使用。有EGFR突變的患者使用PD-1的效果都不好。患者不要覺得在泰瑞沙有效的時(shí)候，又有了新的治療方法PD-1，就要換用PD-1，這是不對(duì)的。 至于泰瑞沙和抗血管生成類藥物貝伐單抗的聯(lián)用，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，目前還沒有公布臨床試驗(yàn)結(jié)果。關(guān)于這些聯(lián)用方案，一般而言，治療方案越簡(jiǎn)單越好，因?yàn)橛行┞?lián)用方案的副作用會(huì)很大，但卻沒有明顯獲益。 問題： 如何延長(zhǎng)耐藥時(shí)間，耐藥后有什么好辦法？ 吳一龍： 目前國(guó)內(nèi)外對(duì)EGFR及后續(xù)泰瑞沙耐藥機(jī)制的研究很深入，已經(jīng)對(duì)應(yīng)著開展了很多臨床試驗(yàn)，再過2~3年就會(huì)有明確的試驗(yàn)結(jié)果來(lái)解決泰瑞沙的耐藥問題。 至于如何延長(zhǎng)耐藥時(shí)間呢？我認(rèn)為是要把泰瑞沙的使用效果最大化，這就涉及到了一些病友目前存在的以腫瘤標(biāo)記物CEA的變動(dòng)來(lái)判斷是否耐藥，進(jìn)而換藥的錯(cuò)誤做法。CEA受外界影響的因素很多，僅僅憑CEA的變動(dòng)就判斷某種方案有效或無(wú)效是錯(cuò)誤的，往往會(huì)錯(cuò)過將泰瑞沙或其他靶向藥發(fā)揮最大效果的時(shí)機(jī)。 另外，還有一種錯(cuò)誤做法是，通過抽血檢測(cè)血液中存在T790M突變，就直接采用泰瑞沙，這也是不對(duì)的。因?yàn)榧词寡褐杏蠺790M突變，也不代表馬上就耐藥了，因?yàn)橐淮鶷KI的耐藥會(huì)有一個(gè)滯后期，提前采用泰瑞沙進(jìn)行干預(yù)并不好。把握換藥的時(shí)機(jī)非常重要，這要請(qǐng)專業(yè)的醫(yī)生進(jìn)行判斷。 問題： 泰瑞沙奧希替尼（AZD9291）可以作為EGFR突變患者的一線治療方式嗎？ 吳一龍： 由于泰瑞沙奧希替尼（AZD9291）本身也具有EGFR靶點(diǎn)，從理論上看是可以作為EGFR突變患者一線TKI使用的。明年會(huì)公布泰瑞沙用于EGFR陽(yáng)性患者一線臨床的試驗(yàn)結(jié)果。 靶向藥發(fā)展到現(xiàn)在，今天的靶向治療思路，很講究在合適的時(shí)機(jī)選用合適的靶向藥。 什么樣的臨床試驗(yàn)結(jié)果才能讓醫(yī)生決定將泰瑞沙用于一線臨床呢？只有泰瑞沙與易瑞沙相比的無(wú)進(jìn)展生存期大于2年以上，醫(yī)生才會(huì)決定把泰瑞沙作為一線臨床用藥。如果無(wú)進(jìn)展生存期小于2年，建議還是先采用一代TKI易瑞沙。 |
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