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時間：2017-05-19 作者：多吉美 腫瘤科學的研究可以說是紛繁龐雜，浩如煙海！科學家們無論從哪一個角度來探討腫瘤，都可以說出一些“道道”來，哪怕是從一些最細小的角度出來研究腫瘤，都可以整出一些故事。 但是，在觀看這些紛繁的研究資料中很可能迷失自己，猶如在原始森林中，很難找到出路。然而，常言又道“條條道路通羅馬”。故，研究腫瘤可以從一些最細小的路徑出發，基于這些細小的觀察發現，來窺看一些腫瘤的秘密。 最近看到一篇研究文章即是如此，雖然不是最新研究，可是卻值得一提。 來自哈佛大學醫學院的研究者們在2016年的《自然-醫學》上面發表一篇研究論文，來探討同一種腫瘤的突變是怎樣來的【1】。 什么意思呢？且聽我慢慢道來。 我們都知道，在患了非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）的病人采用EGFR-TKI（EGFRtyrosine kinase inhibitor）藥物比如吉非替尼等之后，大約一年左右（平均9個月）基本上有50%-60%的病人會出現EGFR基因的T790M突變，而這種突變產生之后，就出現了耐藥即這些藥物沒有效果了（當然，目前奧希替尼AZD9291第三代EGFR-TKI已經批準用于T790M耐藥的NSCLC患者，是一大福音）。盡管腫瘤細胞的產生T790M突變耐藥的機制已經做了較多研究【2】，然而，還有一個問題沒有解決？ 是什么問題？ 那就是這個T790M突變的細胞如何來的，換句話說T790M突變是怎么產生的，這一重要問題。 有人就說，這還用說嘛，因為用了藥，自然就會讓腫瘤細胞突變。確實，用藥之后，腫瘤細胞獲得了突變，之前也有研究團隊報道了【3】。然而，Aaron N Hata等研究者在這里報道的此篇研究論文還闡釋了另一種可能，那就是T790M突變的腫瘤細胞早就存在了，在你使用藥物之前早就埋伏在其他的沒有T790M突變的腫瘤細胞之中了。舉個不恰當的例子，這就好比“無間道”，內鬼早在N多年前就已經埋伏在警察之中了，難怪最后總是抓不住壞蛋。 研究內容是從一種實驗室使用非常普遍的肺癌細胞系PC-9開始的。研究者們通過利用這種細胞在培養瓶中和EGFR-TKI藥物吉非替尼作用，可以簡單地想成是模擬給肺癌患者注射藥物，這種過程其實就是細胞的耐藥性篩選過程。經過這個耐藥性篩選過程之后，就得到兩種耐藥性不同的PC-9細胞類群，研究者命名為PC9-GR2和PC9-GR3。 這個PC9-GR2和PC9-GR3有什么不同呢？ 原來，PC9-GR2這一類PC-9細胞群產生抗吉非替尼的抗性是一個半月左右，而PC9-GR3這一類PC-9細胞呢，產生抗吉非替尼的抗性時間是6個月。所以，雖然這兩群細胞都是PC-9肺癌細胞，然而其產生耐藥抗性的時間不一樣，因此，科學家們就在想，他們兩群細胞必然有所不同，這就好比兄弟姐妹雖然都出自母親的肚子里面，但是每個人還是有不一樣的地方。 因此，研究者們就從這一小點出發，去深入探索這兩群細胞有何不同。 當然，接下來的研究自然是繁復龐雜，都是些無趣的數字，我可以細細觀看，然朋友們肯定覺得枯燥無味了，我在此不題。且說最終結果，如下圖一所示。 看到沒？最開始是最左邊的“一坨”腫瘤細胞，盡管大多數都是綠色的腫瘤細胞，然而里面早就埋伏好了“間諜”（圖中的藍色細胞和灰色的細胞），所以研究者們在圖上標記了“Pre-existing”，即事先存在的。“Evolution”就是用的達爾文的進化思想來做出這個腫瘤細胞產生突變的模型。 好了，且說這一坨混有“間諜”腫瘤細胞經過EGFR抑制劑（EGFRi）藥物的殺傷之后，就分化成了兩類細胞，即“Drug tolerant”細胞群和“Early EGFRT790M”腫瘤細胞，此時，可以看出，藥物把占絕大多數的綠色腫瘤細胞干掉了，而實現存在的“間諜”藍色細胞因沒有了綠色細胞競爭，反而做大做強了，成了一方霸主，此時的舊的EGFR抑制劑藥物對它沒有作用了。 而灰色的細胞呢？之前也是混在綠色細胞中當“間諜”，最終抵抗住了藥物攻擊，對藥物產生了免疫力，即所謂的“藥物耐受”，也暫時活了下來，暫時發展壯大，并且，灰色細胞更加狡猾，自己壯大了不說，還在藍色細胞中埋入了“間諜”。 灰色的一坨“間諜”細胞繼續在藥物作用之下，就出現了內部分化，好比一部分有頭腦的“間諜”（圖中紅色細胞和黃色細胞），最終突出重圍，各成一方霸主。打個不恰當的比喻，這就好比三國演義，最開始都是從漢朝末年開始，接著群雄并起，最終各霸一方。而稱霸的人呢？最后誰又知道最終的故事呢？ 一切都付笑談中！ |
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