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時(shí)間：2017-05-18 作者：pd1 前言 近些年，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)（Immune checkpoint）調(diào)控的生物藥研發(fā)越來越火爆，單在國內(nèi)就有多家藥企申報(bào)PD1或者PDL1抗體。本文嘗試對目前已經(jīng)上市或者在臨床研究的免疫檢查點(diǎn)抗體藥做一個(gè)簡單的小結(jié)。 免疫檢查點(diǎn)藥物分為兩大類，一類是以PD1為代表的抑制劑，一類是激活劑，激活劑目前還都在臨床研究。這次我們說抑制劑。 CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4）抗體 CTLA-4，又名CD152，由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質(zhì)，表達(dá)于活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞，與T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子受體（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均為免疫球蛋白超家族成員，二者與相同的配體CD86(B7-2)和CD80(B7-1)結(jié)合。CTLA-4的免疫調(diào)控功能的關(guān)鍵體現(xiàn)在控制CD4+FoxP3-、CD8+T細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。CTLA-4能夠中止激活的T細(xì)胞的反應(yīng)（T cell response）以及介導(dǎo)Treg的抑制功能。目前的研究表明CTLA-4抑制T細(xì)胞的反應(yīng)主要是通過兩種途徑（如圖二）：一是通過與CD28競爭性的結(jié)合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域部分從而降低TCR（T cell receptor）和CD28的信號(hào)。另一種是降低CD80和CD86在抗原呈遞細(xì)胞（APC）的表達(dá)水平或者通過轉(zhuǎn)胞吞作用（transendocytosis）將它們從APC移除，這樣就減少了CD28參與進(jìn)行T細(xì)胞激活。此外，CTLA-4還會(huì)介導(dǎo)樹突細(xì)胞結(jié)合CD80/CD86并誘導(dǎo)色氨酸降解酶IDO的表達(dá)，從而導(dǎo)致TCR的抑制。CTLA-4抗體通過結(jié)合CTLA-4來減少Treg，激活TCR。 目前獲批上市的CTLA-4抗體只有BMS的Ipilimumab（商品名Yervoy，2011年獲FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤）。Tremelimumab最早由Pfizer開發(fā)，目前是Medimmune在研究，不過由于臨床表現(xiàn)不佳，并沒有獲批治療任何癌癥。 PD-1（Programmed death-1）抗體/PD-L1抗體 PD-1是表達(dá)在T細(xì)胞表面的另一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，為CD28超家族成員，其最初是從凋亡的小鼠T細(xì)胞雜交瘤2B4.11克隆出來。PD-1有兩個(gè)配體，PD-L1（又叫CD274或B7-H1）和PD-L2（又叫CD273或B7-DC）。PD-L1比PD-L2表達(dá)更為廣譜，主要在造血和非造血細(xì)胞（包括上皮細(xì)胞、血管上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等）中，由促炎癥細(xì)胞因子（proinflammtory cytokine，包括I型和II型Interferon， TNFα以及VEGF）誘導(dǎo)表達(dá)。在腫瘤的微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1或者PD-L2。這兩個(gè)配體與PD-1的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致PD-1的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，從而減少TCR信號(hào)通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信號(hào)以及T細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的生成。因此PD-1通路的抑制會(huì)加速和加強(qiáng)自身免疫。 目前批準(zhǔn)上市的PD-1抗體有Merck的pembrolizumab（商品名Keytruda）和BMS的nivolumab（商品名Opdivo）。這兩個(gè)藥去年（2016年）都獲得比較好的銷售成績（Opdivo46億美金，Keytruda14億美金）。目前Opdivo的適應(yīng)癥有黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎細(xì)胞癌（renalcell carcinoma）、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classicalHodgkin Lymphoma）、頭頸鱗狀細(xì)胞癌（SquamousCell Carcinoma Of The Head And Neck）、膀胱上皮癌（Urothelialcarcinoma）。Keyruda的適應(yīng)癥范圍相對小一些，主要用于黑色素瘤（melanoma），非小細(xì)胞肺癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌。其他在臨床研究的PD-1抗體有Curetech的Pidilizumab和MedImmune的AMP-514（MEDI0680）。 上市的PD-L1抗體目前只有Roche/Genentech的Atezolizumab（商品名Tecentriq），2016年5月份獲批膀胱癌，10月份獲批非小細(xì)胞肺癌，上市僅半年時(shí)間拿下銷售額1.566億美金。其他在臨床研究的包括BMS的BMS936559，Astrazeneca的Durvalumab和EMDserono與Pfizer合作的Avelumab。 LAG-3（Lymphocyte Activation Gene-3）抗體 LAG-3(lymphocyte activation gene 3，LAG-3，CD223)和CD4是同源蛋白，但是以更高的親和力與主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子(major histocompatibility complex classⅡ,MHCⅡ)結(jié)合，主要表達(dá)在活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell, NK)和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasma cytoid dendritic cells, pDCs)，并負(fù)調(diào)控T細(xì)胞功能。研究表明LAG-3選擇性地上調(diào)Treg表面的CD4，因此LAG-3抗體在體內(nèi)可降低Treg活性。抑制或敲除LAG-3會(huì)解除Treg對T細(xì)胞的抑制功能。另外，在缺少CD4+T細(xì)胞的情況下，LAG-3抗體能夠增加CD8+T細(xì)胞的功能。T細(xì)胞失能或者耗竭時(shí)會(huì)表達(dá)多種免疫檢查點(diǎn)分子，在慢性感染模型及自身抗原識(shí)別模型中LAG-3和PD-1通常都有共表達(dá)現(xiàn)象。協(xié)調(diào)抑制LAG-3及PD-1能夠增強(qiáng)免疫應(yīng)答，因此目前關(guān)于LAG-3抗體的臨床試驗(yàn)都是單獨(dú)或者與PD-1聯(lián)用來觀察效果。 目前主要有以下幾家公司進(jìn)行LAG-3的臨床試驗(yàn)：BMS的BMS986016，Regeneron和Sanofi合作的REGN3767，Novartis的LAG525。 TIM-3 (T cell immunoglobulin-3)抗體 TIM-3是TIM家族的一個(gè)受體蛋白，在T細(xì)胞，Treg細(xì)胞，先天免疫細(xì)胞（樹突細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞）表面表達(dá)。TIM-3有多種配體，如磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine）、半乳凝素9（galectin-9）、HMGB1和CEACAM-1。 和其他免疫檢查點(diǎn)分子不同的是，TIM-3并非在所有T細(xì)胞激活后得以上調(diào)，僅在CD4+輔助 T細(xì)胞 1（Th1）和 CD8+細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞中上調(diào)，參與協(xié)同抑制作用。在由其配體galectin-9 激活后，TIM-3 會(huì)抑制效應(yīng) T 細(xì)胞的活性，并引起外周耐受。TIM-3 在 T 細(xì)胞在腫瘤中的損耗中起著關(guān)鍵作用。TIM-3在用抗PD-1治療產(chǎn)生耐藥性的動(dòng)物的T細(xì)胞中高表達(dá)。在獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)抗TIM-3抗體與抗PD-1藥物聯(lián)用時(shí)可抑制抗PD-1治療耐藥性的產(chǎn)生。 目前在臨床試驗(yàn)的TIM-3抗體在clinicaltrials.org僅查到Tesaro的TSR-022（用于單獨(dú)或者和PD-1抗體聯(lián)用治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤）和諾華的MBG-453（用于單獨(dú)或者和PD-1抗體PDR001聯(lián)用治療晚期惡性腫瘤）。 TIGIT (T cell immunoglobulin and ITIM domain protein)抗體 TIGIT(又叫Vsig9,Vstm3, or WUCAM)，是含Ig及ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞和NK細(xì)胞共有的抑制性受體，是Ⅰ型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴樣磷酸化片段。TIGIT和CD226（DNAM-1）競爭結(jié)合配體CD155（PVR，NECL5）和CD113（PVRL3，nectin-3（如圖六）。體外阻斷TIGIT后能增強(qiáng)NK和T細(xì)胞的活化及脫顆粒水平，并且也能增加細(xì)胞因子如IFN-γ的分泌；不同小鼠腫瘤模型中，TIGIT在NK和T細(xì)胞上表達(dá)顯著上調(diào)。 目前在臨床研究的TIGIT抗體主要是Genentech的MTIG7192A，單獨(dú)或者和PD-L1抗體Atezolizumab聯(lián)用治療晚期或者轉(zhuǎn)移性腫瘤。 VISTA（V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation）抗體 VISTA，又叫Dies1（Differentiation of embryonic stems cells 1）、血小板受體 Gi24、PD-1 同源蛋白(PD-1H)，屬于免疫球蛋白家族，胞外結(jié)構(gòu)域和PD-L1同源。人源的VISTA主要表達(dá)在CD4+細(xì)胞、 CD8+T細(xì)胞、CD11b+ 亞群的單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、樹突細(xì)胞亞群和中性粒細(xì)胞。目前VISTA的細(xì)胞表面受體尚不清楚。VISTA對于抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞有抑制作用。 目前在臨床階段的VISTA抗體是強(qiáng)生的JNJ-61610588。 小結(jié) 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床上的成功使癌癥的免疫治療煥發(fā)了新生命。未來我們需要做的是如何提高免疫檢查點(diǎn)阻斷的效率以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合療法來使那些單獨(dú)阻斷劑不能治療的病人獲得持久的抗腫瘤響應(yīng)。要完成這個(gè)目標(biāo)，有以下幾個(gè)問題需要解決： 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)和抵制機(jī)制是什么？越來越多的證據(jù)表明對免疫檢查點(diǎn)抑制劑有響應(yīng)的腫瘤，對腫瘤衍生新表位有持續(xù)但是無效的免疫響應(yīng)。更好地理解共抑制通路的相似性和差異，以及共抑制通路的協(xié)同作用機(jī)制，對于免疫檢查點(diǎn)組合療法的優(yōu)化設(shè)計(jì)是必須的。確定共抑制的通路是影響相似還是不同的分子通路也許會(huì)找到線索。 免疫檢查點(diǎn)阻斷的耐久性的機(jī)制是什么？免疫檢查點(diǎn)阻斷獲得的較長的效果是很顯著的，但是，相比之下耐久性的機(jī)制以及療法所必須的時(shí)間是不清楚的。將來的工作需要搞清楚免疫檢查點(diǎn)阻斷是如何影響記憶T細(xì)胞亞群的傳代、功能和維持。 有沒有生物標(biāo)志物（biomarker）能夠預(yù)測對免疫檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)？開發(fā)生物標(biāo)志物對于幫助患者分層以及預(yù)估患者是否對免疫阻斷單獨(dú)療法有反應(yīng)，是否需要組合療法或者接受其他的治療是必要的。 如何開發(fā)有效的免疫檢查點(diǎn)阻斷的聯(lián)合療法來增加療效以及減少副作用。腫瘤使用多種手段來逃避免疫消除，因此更好地理解腫瘤微環(huán)境的免疫抑制是必要的。一些非免疫治療的手段能夠影響腫瘤對免疫的反應(yīng)。 當(dāng)前是癌癥免疫學(xué)和免疫治療的輝煌時(shí)代。癌癥免疫療法的快速進(jìn)步為發(fā)現(xiàn)和開發(fā)前所未有的有效的癌癥治療提供了基礎(chǔ)。免疫學(xué)家、工程師、癌癥生物學(xué)家、計(jì)算生物學(xué)家以及臨床醫(yī)生等多學(xué)科的合作在這個(gè)基礎(chǔ)上將推動(dòng)創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)癌癥免疫治療的巨大潛力。 |
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