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時間：2017-05-16 作者：pd1 程序性死亡受體-1（ Programmed death-1，PD-1）是T細胞上的一種抑制性受體。免疫哨卡(Immune check point)是機體共刺激或抑制信號轉換的開關，能控制Ｔ 細胞應答的幅度和持續時間，而PD-1能夠與配體（Programmed death-1 ligand，PD-Ls）PD-L1、PD-L2相互作用，抑制T細胞增殖、活化和細胞因子的分泌，因此是調節T細胞反應的重要免疫哨卡。在正常機體中，PD1、PD-Ls信號通路對維持機體的免疫耐受具有重要作用；而在腫瘤發生時，PD1、PD-Ls信號通路能抑制Ｔ 細胞的免疫反應而促進腫瘤免疫逃逸的發生。 PD1、PD-Ls信號通路的作用機制如圖1所示。PD-1作為T細胞上的抑制性受體，與PD-Ls結合后，PD-1胞質區ITSM結構域中的酪氨酸發生磷酸化，募集SHP-2磷酸酶，使TCR-CD3分子和下游的ZAP70發生去磷酸化，此外，通過阻斷細胞抗凋亡因子Bcl-XL的表達，進一步阻斷PI3K的活化，下調IL-2表達和葡萄糖代謝。而IL-2的表達下調又進一步誘導CD8+T細胞和CD4+T細胞處于功能失活狀態，起到免疫負調控作用。 因此，以PD1、PD-Ls信號通路為靶標，研發針對PD1或PD-Ls 的阻斷劑，能夠增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷，而PD1、PD-L1的阻斷劑因其良好的療效和較低的不良反應也已經成為近年來在腫瘤免疫治療領域的一大熱點。本文將PD1、PD-L1的阻斷劑的研究進展概括為以下表格： 盡管抗PD-1/PD-L1抗體治療取得了良好的效果，但是大部分患者對治療并不敏感，且部分敏感患者在治療后并沒有達到完全緩解。腫瘤微環境（TME）在其中起著重要影響因素，腫瘤治療中，多種治療方法或藥物的聯合應用往往可以改變抑制性的TME，在降低藥物不良反應的同時，增強抗腫瘤活性。PD1、PD-Ls信號通路阻斷劑與其他抗腫瘤藥物聯合應用的臨床試驗如表所示：
PD1、PD-L1抗體的臨床療效以及較低的不良反應令人鼓舞，相應的各期臨床試驗亦不斷增加，期待PD1、PD-Ls信號通路阻斷劑與其他抗腫瘤藥物聯合應用臨床試驗的療效，相信在不久的將來我們會看到越來越多的免疫抑制劑得到FDA的批準，使更多的腫瘤患者獲益。 |
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