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時間：2017-05-12 作者：吉三代 隨著以EGFR及ALK為代表的靶向治療在晚期非小細胞肺癌一線治療地位的確立，靶向治療開始成為晚期肺癌治療的主要手段。不可否認，憑借著高效低毒，靶向治療確實得到了臨床的認可。但是，耐藥為靶向治療不可回避的問題，對耐藥機制的闡明及如何使用有效的策略來克服耐藥自然成為了臨床關注的焦點。 從目前晚期肺癌的整個靶向治療的發展趨勢來看，第一代靶向藥物的耐藥機制報道的較多。已經有多種機制被報道出來，比如c-met擴增，Her2擴增，T790M突變等。在所有這些耐藥突變的研究報道中，目前臨床證據最充分而且療效最可靠應該是使用第一代針對EGFR突變的靶向藥物如埃克替尼，厄羅替尼，吉非替尼等之后出現EGFR基因20號外顯子的T 790M 突變。其主要原因在其突變概率較高，根據不完全統計，在亞洲，第一代靶向藥物耐藥后至少有50%的患者會出現 T790M突變，由于EGFR基因19號外顯子缺失與21 號外顯子L858R突變在分子構象上的差異，19號缺失的患者中約有50%的患者會出現T790M突變，而21號外顯子中只有不到30%的患者會出現790M突變。而目前臨床研究的大致結論認為耐藥后出現T790M突變為預后良好的指標，EGFR基因19號外顯子缺失的這一部分患者顯然更容易從中獲益。換句話講，19號缺失的患者作為傳統意義上的優勢人群，這種優勢可能會一直持續下去，不光是出現第1代耐藥的T 790M突變，甚至是出現第3代耐藥后的C797S突變1。除了高的突變概率外，另一個重要原因在于有針對性的藥物，即大名鼎鼎的AZD9291，目前該藥已經在中國上市。初步臨床數據表明，AZD9291對于T790M突變的患者的有效率約在60%左右，從而使得AZD9291成為了T790M耐藥之后的治療首選。考慮到即使是出現耐藥后繼續抑制EGFR仍有20%的患者有效，對于耐藥后作用機制不明或者未檢測的患者使用AZD9291仍有可能獲益，這也就是為什么現在有為數不少的患者使用第一代靶向藥物耐藥或出現疾病進展盲試AZD9291的主要原因。另外，AZD9291不光療效顯著，其自身也具有一些特點，比如用藥劑量較寬，目前推薦的劑量為80mg，實際上有相當一部分患者使用的劑量都在100mg 以上，尤其腦轉移的患者，部分患者的劑量甚至可以達到240mg，而毒副反應大多可耐受。AZD9291的另一個特點在于其出現皮疹及腹瀉等不良反應要明顯低于第一代的分子靶向藥。但是使用AZD9291出現間質性肺炎的風險要顯著高于第一代的分子靶向藥，前者約4%，而后者不到1%，而一旦出現，針對EGFR的靶向治療需要永久停藥，這一點在臨床使用時必須引起重視2。 相比于 T790M 耐藥性突變，出現其它突變如Her2, C-Met等耐藥基因突變的患者就沒那么幸運。盡管目前NCCN指南對這一部分患者的用藥也有推薦，如Her2擴增的患者可考慮阿法替尼，C-Met擴增的患者可考慮克唑替尼等，但是由于這些耐藥突變發生比率較低，目前還沒有這部分患者用藥的大樣本臨床報道，這些推薦也只是基于小樣本的研究，還不足以形成T790M耐藥突變首選AZD9291之類的廣泛共識，對這一部分患者用藥必須慎之又慎。考慮到目前晚期非小細胞肺癌尤其是腺癌的進展迅速，如果靶向治療這一條路走不通的話確實也可以考慮其它治療模式，如以針對PD -1/L1為代表的免疫調控點治療3，針對VEGF為代表的抗血管形成治療4等。但是，臨床上在對這些治療手段的選擇上，必須根據患者病情進展狀態，患者耐受情況，合并疾病等選擇相應的治療模式，即所謂的個體化治療。 盡管以PD -1/L1為代表的免疫調控點治療在全球已經形成了一股潮流，在晚期非小細胞肺癌中已經有3個藥物獲得了批準，即nivolumab（納武單抗）,pembrolizumab（派姆布羅杰）,atezolizumab，（阿特珠單抗）,這些藥物橫跨一線至二線，在療效上能夠顯著延長患者的生存期，尤其是PD L1高表達的人群)（≥50%）。雖然目前尚缺乏大樣本的研究報道，但是已經發表的大部分臨床研究的亞組分析均表明，EGFR突變的患者使用靶向藥出現耐藥后再使用PD-1/L1類藥物基本不獲益或者獲益很少5。考慮到使用PD -1/L1類藥物高昂的費用，漫長的治療周期以及變幻莫測的免疫相關性毒副反應，目前對這一部分患者一般不首先推薦PD -1/L1類藥物。另外，考慮到腫瘤血管形成的廣譜性，目前對這一部分患者可以考慮使用抗血管形成類的藥物，針劑類有 bevacizumab（貝伐珠單抗）,ramucirumab（雷莫蘆單抗）, 口服藥物有nintedanib（尼達尼布）6等。在臨床使用上，這些藥物往往需要與化療聯合使用，如nintedanib聯合docetaxel , bevacizumab聯合PC方案等。由于抗腫瘤血管形成屬于一個大類，已經批準的抗血管形成類的藥物數量眾多，雖然目前只有nintedanib在歐洲獲得批準用于轉移性非小細胞肺腺癌，但是考慮到作用機制的重疊性，其它類似的藥物如已經在中國獲批的用于晚期胃癌的apatinib（阿帕替尼）4也具有在晚期肺癌當中應用的潛力，只是在臨床中使用時需注意聯用對象的選擇及毒副反應。 綜上所述，以靶向治療為代表的個體化治療確實給EGFR突變使用靶向藥物后耐藥的患者帶來了新的選擇與希望，但是，從覆蓋人群以及進展治療的角度來講，在綜合治療大勢所趨的前提下，優化已有的治療模式仍將會是未來晚期肺癌治療的重中之重，也只有這樣，晚期肺癌療效才能更持久，患者才能最大程度上獲益。 |
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