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在之前的文章中，我們介紹了在非小細胞肺癌中針對EGFR突變的靶向治療（EGFR-TKIs）和EGFR-TKIs耐藥的分子機制，特別強調了由T790M這種最常見的耐藥突變引起的耐藥反應。幸運的是，2017年3月24日，阿斯利康公司宣布，中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）已正式批準其公司研發生產的第三代肺癌靶向藥物泰瑞沙®（甲磺酸奧希替尼片, AZD9291）上市。 泰瑞沙主要用于存在EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。然而，第三代EGFR-TKIs藥物為EGFR-T790M突變陽性的NSCLC患者帶來新希望的同時，其引起的耐藥問題也逐漸顯現出來。 目前臨床試驗中發現的第三代EGFR-TKIs耐藥機制主要包括新發突變（EGFR-C797S）、旁路激活（MET擴增、HER2擴增以及RAS突變）和組織學轉化等。 Ⅰ 新發突變C797S EGFR-C797S是EGFR 20外顯子797位點上絲氨酸取代了半胱氨酸的錯義突變， C797S位于EGFR的酪氨酸激酶區。該突變發現于osimertinib（AZD9291）治療的I期AURA試驗患者的循環腫瘤DNA（ctDNA）中（15例患者中有6例，40％）。隨后發現，C797S等位基因的突變情況可能會影響后續TKIs的治療效果。當C797S與T790M突變位于不同染色體上即突變是反式的，細胞將對第三代EGFR-TKIs耐藥，但對第一代和第三代TKIs組合用藥敏感；如果C797S在T790M野生型細胞中發生，則會導致第三代TKIs耐藥，而同時對第一代TKIs的敏感性保留。 C797S突變導致非小細胞肺癌對AZD9291耐藥的原因可能是由于AZD9291主要通過與EGFR的ATP結合域中的第797位的半胱氨酸形成共價鍵，形成空間位阻，阻止了EGFR的激活，從而達到治療癌癥的目的。然而C797S的突變使得AZD9291無法在ATP結合域內繼續形成共價鍵，從而失去抑制EGFR激活的效果，導致耐藥的發生。但體外實驗表明，EGFR L858R/T790M/C797S三突變的細胞對西妥昔單抗敏感。 Ⅱ MET擴增 同屬于酪氨酸激酶的肝細胞生長因子受體（MET）的擴增在一代及三代TKIs的耐藥機制中同樣具有重要影響。臨床試驗在三代TKIs藥物Osimertinib及CO1686耐藥患者基因檢測研究中均發現了MET的擴增。有實驗表明，MET抑制劑克唑替尼與三代TKIs聯和用藥可以很好的抑制三代TKIs耐藥腫瘤細胞的生長。
Ⅲ HER2的擴增 HER2即ERRB2作為旁路激活途徑同樣參與介導了EGFR一代及三代TKIs的耐藥。Planchard等（2015）對AZD9291耐藥患者的基因檢測分析中發現了HER2的擴增。Ortiz-Cuaran（2016）隨后得到了證實，PC9GR (EGFRT790M)細胞系在AZD9291及CO1686耐藥過程中的中均發現了ERRB2的過表達，ERRB2的激活可能參與了AZD9291及CO1686的耐藥機制。
Ⅳ RAS信號通路 Eberlein等（2015）在對EGFR突變細胞系的耐藥機制研究中發現，在AZD9291耐藥細胞株中檢測到NRAS的基因突變包括E63K的突變，以及KRAS及NRAS的拷貝數擴增。Ortiz-Cuaran（2016）在AZD9291獲得性耐藥患者中鑒定出KRAS G12S突變。體外實驗發現AZD9291與RAS信號通路上的MEK抑制劑Selumetinib（司美替尼）聯合用藥對腫瘤抑制有效。 Ⅴ 其他原因 此外，EGFR-T790M突變的丟失、組織學轉化（NSCLC-SCLC）、FGFR1的擴增、PTEN 的丟失、MAPK1或AKT3的過表達也有可能是引起三代EGFR-TKIs的耐藥原因。 |
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