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時間：2017-04-21 作者：海得康新特藥 閱讀 奧希替尼AZD9291從CFDA受理到上市批準只用了7個月時間，成為在中國最快獲批的進口藥。驚喜之余，看看奧希替尼在血檢陽性患者中的療效（順便為二代TKI難過一下下，二代和三代幾乎同時獲批，讓阿法替尼情何以堪）。 奧希替尼AZD9291在組織學狀態不明、血漿檢測陽性患者中的療效還從來沒有被前瞻性地驗證過。Ann Oncol在1月份發表研究，評估奧希替尼在循環游離腫瘤DNA（ctDNA）測得T790M陽性的耐藥患者中的療效。 方法 2015年4月-2016年4月，48例EGFR突變的進展期NSCLC患者對EGFR TKI發生獲得性耐藥。患者無法獲取組織學樣本，故使用eTAm-Seq檢測ctDNA T790M突變狀態。T790M陽性NSCLC患者接受奧希替尼80 mg Qd治療。研究終點是ORR，PFS和ctDNA T790M陽性比例。 結果 50%（24/48）的耐藥患者ctDNA檢測到T790M突變陽性。接受奧希替尼AZD9291治療的患者中，ORR 62.5%，SD率37.5%，所有反應皆得到確認。中位隨訪8個月，中位PFS尚未達到，6個月PFS率和12個月PFS率分別是66.7%和52%。研究者評估終點，中位PFS是13個月，6個月和12個月的PFS率分別是79%和70%。1年OS率是78%。 和L858R突變相比，T790M突變陽性更多出現于Del19突變患者（分別是27%和61%）。另外評估T790M豐度和療效的相關性發現，24名患者中9名T790M等位基因比例（AF）低于0.5%，T790M或敏感突變豐度較小和更大的腫瘤退縮具有相關趨勢，但未達到統計學上的顯著性。反應最好的7名患者中（腫瘤退縮大于50%），3名T790M豐度＜0.25%。 點評 在奧希替尼AZD9291的III期AURA3研究中，組織學T790M陽性患者使用奧希替尼的ORR是71%，PFS 10.1個月，12個月的PFS是44%。本研究是第一個在真實世界中前瞻性評估奧希替尼在血檢陽性患者中療效的研究，結果證實血檢陽性的患者使用奧希替尼具有和組織學檢測陽性患者近似的療效。 TKI耐藥患者應行二次活檢明確耐藥機制。但在臨床實踐中，由于沒有足夠合格的組織學標本，腫瘤病灶部位或大小不適合活檢，以及活檢并發癥等都限制了腫瘤的再次活檢。此外，單次單部位活檢可能也不能提供腫瘤耐藥機制的全貌。而本研究證明，ctDNA的液體活檢是腫瘤組織分子分析的良好替代標本，并可以實時監測多病灶克隆發展情況，是動態監測TKI療效和耐藥突變早期發現的潛在工具。 該研究存在一定不足，例如樣本量小，沒有相應組織學檢測驗證，大多數患者進行過多線治療，且既往治療存在異質性等。此外，ctDNA的臨界值和療效預測性的關系也不清楚。但研究發現，T790M等位基因比例和奧希替尼AZD9291的反應并不顯著相關，說明任何水平的T790M血檢陽性可能都具有臨床相關性，也表明使用高敏感性方法檢測到低水平T790M的重要性。 |
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