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時間：2017-04-21 作者：海得康新特藥 閱讀 摘要：4- 氟-2- 甲氧基硝基苯(2) 經Pd/C 催化還原得4- 氟-2- 甲氧基苯胺(3)，3 在≤ 0 ℃溫度下經硝化得4- 氟-2- 甲氧基-5- 硝基苯胺(4)；由于降低了反應溫度( 文獻為≤ 10 ℃ )，故成功避免了產品碳化，從而簡化了后處理。此外，N-甲基吲哚(5) 與2,4- 二氯嘧啶縮合得3-(2- 氯嘧啶-4- 基)-1- 甲基吲哚(6)，通過改變加料順序( 先使2,4- 二氯嘧啶和無水三氯化鐵充分絡合后再加入5)，使該反應雜質明顯減少，收率達70％。4 和6 縮合后，經氨化得N'-(2- 二甲胺基乙基)-2-甲氧基-N'- 甲基-N-[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基]-5- 硝基苯-1,4- 二胺(8)，8 經水合肼/ 三氯化鐵還原硝基( 文獻 用鐵粉) 得N1- 甲基-N1-(2- 二甲胺基乙基)-5- 甲氧基-N4-[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基] 苯-1,2,4- 三胺(9)，后處理更加便捷，同時也減少了“三廢”污染。9 再經酰化、消除及成鹽制得甲磺酸奧希替尼，總收率40.8％ ( 以2 計)，純度99.7％。 關鍵詞：甲磺酸奧希替尼；非小細胞肺癌；合成 甲磺酸奧希替尼(osimertinib mesylate，1)，化學名為N-[2-[(2- 二甲胺基乙基) 甲胺基]-4- 甲氧基-5-[[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基] 氨基]-苯基] 丙-2- 烯酰胺甲磺酸鹽，是英國AstraZeneca公司開發的一種第三代不可逆表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)[1—2]，2015 年11 月經FDA 批準上市，商品名Tagrisso，用于治療表皮生長因子受體(EGFR)T790M 突變或對其他EGFR 抑 制劑耐藥的晚期非小細胞肺癌[3—4]。 1 的合成主要有3 種方法。① 4- 氟-2- 甲氧基硝基苯(2) 經Pd/C 催化還原得4- 氟-2- 甲氧基苯胺( 3)，3 經硝化得4- 氟-2- 甲氧基-5- 硝基苯胺(4)；此外，N- 甲基吲哚(5) 與2,4- 二氯嘧啶縮合得3-(2- 氯嘧啶-4- 基)-1- 甲基吲哚(6)；4 和6 縮 合后，經氨化、硝基還原得N1- 甲基-N1-(2- 二甲胺基乙基)-5- 甲氧基-N4-[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基] 苯-1,2,4- 三胺(9)，9 再經酰化、消除、成鹽得1，總收率44.8％ ( 以2 計) [ 5]。該法中4和9 的純化需采用柱色譜，且酰化反應時采用超低溫反應，限制了工業應用。② 同路線①中制得6 和4，4 經Boc 酸酐保護得4- 氟-2- 甲氧基-5- 硝基苯胺基甲酸叔丁酯，再經氨化、Pd/C 催化還原、酰化 以及脫Boc 保護基制得N-[5- 氨基-2-[ (2- 二甲胺基) 乙基] 甲胺-4- 甲氧苯基] 丙烯酰胺，該中間體再與6 縮合制得1，總收率45.3％ ( 以2 計) [6]。該法路線較長，且需采用柱色譜純化，不利于工業化生產。③ 以2- 氟-4- 甲氧基苯胺為起始原料，與丙烯酰氯發生酰胺化反應制得N-(2- 氟-4- 甲氧基)-苯基-2- 丙烯酰胺，與N1,N1,N2- 三甲基-1,2- 乙二胺發生取代反應得N-[2-[[2-( 二甲胺基) 乙基] 甲胺 基]-4- 甲氧基] 苯基-2- 丙烯酰胺，再經硝化、還原、胍基化制得N-[2-[2-( 二甲胺基) 乙基] 甲胺基-4-甲氧基-5- 甲脒] 苯基-2- 丙烯酰胺，再與(2E)-3-二甲胺基-1-(1- 甲基吲哚-3- 基) -2- 丙烯-1- 酮環合制得1，總收率23.9％ ( 以2- 氟-4- 甲氧基苯胺計) [ 7]。該法起始原料和( 2E) -3- 二甲胺基-1-( 1-甲基吲哚-3- 基) -2- 丙烯-1- 酮不易得，且總收率偏低，經濟效應不高。 本研究對路線①進行了工藝優化( 圖1)。1)由3 制備4 的反應為劇烈放熱反應，如溫度過高，將導致產品碳化，以致需采用柱色譜純化；本研究通過控制加料溫度( 由文獻的≤ 10 ℃降為≤ 0 ℃ )，避免產品碳化，簡化后處理。2) 制備6 時，按文獻方法將無水三氯化鐵和5 同時加入，反應雜質較多、收率低( 45％ )；本研究將2,4- 二氯嘧啶和無水三氯化鐵充分絡合后再加入5，雜質明顯減少，收率達70％。3) 制備9 時，本研究用水合肼還原硝基( 文獻用鐵粉)，溶劑用量減少為文獻的1/3，反應正常進行，后處理更加便捷，同時也減少了“三廢” 污染，降低了生產成本[8]。4) 制備10 時，文獻在-50 ℃滴加3- 氯丙酰氯，-20 ℃反應，反應能耗高；本研究改為0 ℃滴加、0 ℃反應，在保證收率的同時，降低了對設備的要求，減少了能耗。改進后的工藝避免了超低溫反應和柱色譜純化，反應條件溫和，后處理簡便，更有利于工業化生產，總收率40.8％ ( 以2 計)。
實驗部分 4- 氟-2- 甲氧基苯胺(3) 4- 氟-2- 甲氧基-5- 硝基苯胺(4) 3-(2- 氯嘧啶-4- 基)-1- 甲基吲哚(6) N-(4- 氟-2- 甲氧基-5- 硝基苯基) -4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 胺(7) N'-( 2- 二甲胺基乙基) -2- 甲氧基-N'- 甲基-N-[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基]-5- 硝基苯-1,4- 二胺(8) N1- 甲基-N1-( 2- 二甲胺基乙基) -5- 甲氧基-N4-[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基] 苯-1,2,4-三胺(9) 3- 氯-N-[2-[2- 二甲胺基乙基( 甲基) 氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基] 氨基] 苯基] 丙酰胺(10) 奧希替尼 甲磺酸奧希替尼(1) |
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