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時間：2017-04-20 作者：海得康 近一年來，腫瘤免疫療法毀譽參半，甚至被貼上監管缺位、行業混亂的標簽。但這可能只是真相的一部分。這一療法的其中一種，已被國內外不少專家認為是“最可能徹底治愈癌癥的治療方法”。 2007年，年僅35歲的高中教師張琳被確診為惡性黑色素瘤晚期，此后她“稀里糊涂地手術、放療、化療”，花費了上百萬元，動了兩次手術，腫瘤還是不可遏制地轉移到肺部后，她選擇了前往美國“最后一搏”。
往返中美治病4年之后，國內曾為她治療的醫生打來回訪電話，確認她是否還活著。誰知，患癌10年后，她竟成為那批病友中的唯一幸存者。
一程又一程的戰役，最終幫助她的是腫瘤免疫藥物。這種治療并不直接攻擊癌細胞，而是借助患者自身的免疫系統來抗擊疾病。
公眾開始熟悉“腫瘤免疫療法”，始于最近一年，媒體聚焦于這一腫瘤治療領域，普遍認為療效不明、監管缺位、行業混亂。但這可能只是真相的一部分。
2017年4月8日，CSCO中國首屆腫瘤免疫治療高峰論壇期間，中國知名免疫學家、中國工程院院士曹雪濤解釋，腫瘤免疫治療是許多治療方法的總稱，有免疫檢查點（check point）療法、細胞因子療法、腫瘤疫苗和細胞治療（如針對血液腫瘤的CAR-T），有的基本無效，譬如魏則西使用的DC-CIK療法。
而張琳所接受的臨床試驗，則是上述的免疫檢查點療法。在曹雪濤看來，這一療法對多種腫瘤已顯現出療效。
實際上，盡管外界輿論紛紛擾擾，但醫學對癌癥治療的認識已徹底改變了。 “特定人群，出乎意料的療法” 過去的5年，越來越多像張琳一樣的晚期癌癥病人嘗試了這類藥物，從罕見的皮膚癌開始，到惡性淋巴瘤，以及肺癌、腎癌和膀胱癌等，現在全球正在進行的這類臨床試驗多達1200種。 “腫瘤醫生張口不談免疫治療都不好意思說自己是腫瘤科醫生，制藥公司不做腫瘤免疫藥物都不好意思說自己是做藥的。”解放軍八一醫院副院長、全軍腫瘤中心主任兼國家藥物臨床試驗機構主任秦叔逵說。 在上述腫瘤免疫治療高峰論壇上，曹雪濤看到人擠人的會場后感嘆道：“現在腫瘤免疫的會場越換越大，門口都站滿了人。” 濟南軍區總醫院副院長、腫瘤免疫專家王寶成是當天大會的主席，在他看來，腫瘤免疫如此受關注，是因為“在特定人群中能發揮出乎意料的療效”。 在剛剛結束的2017年美國癌癥研究學會年會上，首次公布了腫瘤免疫藥物治療的5年生存率：非小細胞肺癌晚期患者從4%上升到了16%，整整增加了3倍。 “這是我們使用免疫檢查點抑制劑治療后，轉移性腫瘤患者的第一份長期報告。腫瘤免疫治療出現以前，絕大多數晚期患者都在確診后一年內去世了�！奔s翰·霍普金斯大學癌癥免疫治療研究所Julie Brahmer博士說。 人們對這一療法已經進行了上百年的探索，但真正有標志意義的轉折，是近幾年多個腫瘤免疫藥物的成功研發上市。因此，2013年《科學》雜志將腫瘤免疫療法評為十大突破性科學成就之首。 以往，治療癌癥的思路都在攻擊腫瘤和癌細胞上，從最開始的手術治療到1970年代的放化療，再到1990年代初的靶向治療。但很多晚期腫瘤不能切除，化療無效、放療也起不到多大作用，靶向藥也會耐藥。 “腫瘤免疫治療可以解決一些以往解決不了的問題，并在腫瘤的早、中、晚期都可以用�！蓖鯇毘烧f。最近一項國內外學者聯合臨床試驗發現，對于晚期肺癌已經耐藥的患者，在特定人群中，這一治療的有效性甚至可以達到90%以上。 張琳用的藥物是“免疫檢查點抑制劑”（Checkpoint inhibitor ）。這個聽起來有些拗口的名詞，是眾多免疫療法中目前最火，也最先有藥品上市的一種。
2015年10月，美國哈佛醫學院丹娜法伯癌癥研究中心的醫生問張琳，愿不愿意參加一項臨床試驗？“試驗效果很可能優于現有的治療方案，而且藥品免費”。
這是采用兩種最新的腫瘤免疫藥物Yervoy (ipilimumab) 和Opdivo (nivolumab) 的聯合治療，藥費一年就高達15萬美元，但因為是臨床試驗，患者無需支付。
在張琳看來，這次治療起到了神奇效果——大約3個月后，她轉移到肺部的8毫米腫瘤“消失了！” 。 起效的原因得從人體強大的免疫系統說起。 在天生就肩負著殺死外界敵人和保護機體的作用的免疫細胞中，有一類專門負責殺傷癌細胞的被稱為T細胞。但免疫系統并非總是行之有效，如果把人體免疫系統想成一條公路的話，在這條四通八達的道路上，免疫檢查點就像是公路上的“稽查站”，“稽查警”會設卡攔截免疫細胞，有的使這些細胞停止增長，有的則會讓它們衰弱死亡。一旦免疫系統被破壞，腫瘤出現，癌細胞瘋長的同時也正是利用檢查點機制來關閉免疫系統，導致腫瘤細胞逃脫免疫系統的監視和清除作用。
此后，科學家開始發現，只要抑制免疫檢查點起作用就可以松開攔截，從而激發免疫系統恢復原有的抗癌能力。全球腫瘤免疫治療的開拓者王常玉博士告訴南方周末記者，按照這一理論，如果能重新建立免疫監視的系統，腫瘤就很難復發了，而放化療和靶向藥都是無法控制復發的。
作為最早參與研發腫瘤免疫藥物的科學家，王常玉2001年便在美國Medarex生物公司時，主持開發PD-1抑制劑，這一個產品后來成為了百時美施貴寶公司在2014年成功上市的全球首創藥物（Nivolumab），現已被認為全球腫瘤治療領域近40年來令人矚目的新型抗癌藥物。
這也出乎他的意料：“我們知道會有效，但不知道起效的病人療效會這么好。完全想不到�！� 免疫檢查點抑制劑已經成為目前國際上腫瘤免疫治療的主要研究方向，也是國內外眾多企業競相角逐的市場。目前，國外已上市的PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4單克隆抗體五種新藥均屬于此類，覆蓋腫瘤類型多達十余種。
2011年，全球首個抗CTLA-4抑制劑Ipilimumab上市，王常玉也是主要研發者之一。包括上述的Nivolumab，這兩種藥物都在全球超過40個地區批準，包括美國、日本和歐盟。但中國暫未上市。
“腫瘤免疫是一個大概念，有七大關鍵環節，每一個環節都蘊含著藥物研發的機會。”曹雪濤在會上指出。 但這類藥物并不能對所有人起效。
“一旦起效，效果會非常好，并且能長期維持，但這部分人現在只有20%。”前賽諾菲亞太研發總裁、基石藥業的CEO江寧軍博士說，免疫檢查點療法盡管對多種類型的腫瘤都有效，但對同一種癌癥，只有一些人奏效，而另一些人無效。這一直是困擾中外的難題，他們都在探索，如何精準找到這部分能起效的病人。
一開始，都只能忐忑不安地試。王寶成記得，他們在臨床試驗中，最初采用單一的免疫藥物對某些晚期癌癥患者盲治。
藥物的毒性和副作用是每種新藥上市前最重要的評估，盡管相比以往的癌癥治療，腫瘤免疫的副作用要小得多，但突如其來的意外仍會令人措手不及。
王常玉回憶，在PD-1抑制劑首次人體試驗時，盡管小心翼翼做好了重重預案，可突然出現了三例死亡案例，讓他們“懵了”。
“我們知道免疫藥物會引發肝炎、腸炎、關節炎等不良反應，都嚴密監測這些指標，但當時不知道也會引起肺炎。那三個人都是因此致死的�！蓖醭Ｓ裣肫饋砣杂羞z憾，這也是導致之后的幾年，PD-1藥物進展緩慢的一大原因。2010年，關于腫瘤免疫的第一篇重磅臨床研究成果才發表出來，王是第一作者。
張琳用藥后，也并非一帆風順。有一次去美國復查時，在波士頓的大街上直挺挺地暈了過去，醒來后，胳臂抬不起來、走不了路，還有中風跡象。
最難把握的是“有時會引起免疫系統的過度反應和腫瘤快速進展”。
秦叔逵在臨床試驗中用PD-1治療腫瘤，短短兩個月就有四例病人發生腦轉移，這在他從醫幾十年間都很罕見。華中科技大學附屬協和醫院腫瘤科副主任劉莉也發現，PD-1聯合放療的一位患者出現了嚴重的間質性肺炎，“聯合治療也會增加毒性”。
在美國，醫生最先觀察到了有患者在PD-1抑制劑治療期間腫瘤生長異�？�，不過也有患者發現腫瘤長大了，但組織中沒有發現癌細胞。不久前的一篇文章還發現，接受免疫治療的30％的患者經歷了“罕見或意想不到的副作用”，其中四分之一被描述為嚴重，危及生命或需要住院治療的副反應。
“盡管這類藥物很有前景，但畢竟才出現幾年，有其不確定性，還需要進一步的研究和監測，進行更多的臨床試驗不斷探索�！弊鳛槊庖邔W博士，江寧軍很清楚激發免疫系統的強大力量的同時可能伴隨的危險。 結束兩種免疫藥物四個周期治療后，美國醫生建議張琳繼續參加另一種PD-1藥物Keytruda（Pembrolizumab）的臨床試驗——這一藥物也使美國前總統卡特的晚期黑色素瘤完全消失。
治愈，是最吸引中外學者、企業、科學家的一個詞。張琳也提到，她去美國接受的，“是目前公認的最可能徹底治愈癌癥的治療方法”。
“原來醫生想都不敢去想（癌癥能治愈），簡直是天方夜譚�！苯瓕庈娫缒暝诿绹鰞瓤漆t生，深有感觸。一年之前他放棄跨國藥企亞太研發總裁的職務，開創了以腫瘤免疫治療為核心的生物公司，正是看到了這樣的潛能。
中國患者太需要這類藥物了。中國惡性腫瘤發病率在全球中等偏上，最新數據顯示，2013年，中國新發惡性腫瘤病例約368.2萬例，死亡病例222.9萬例，其中逾59萬人死于肺癌。 “雖然中國人口占全球不足1/5，但一些腫瘤，例如肝癌的發病率、死亡率超過或接近全球一半。”秦叔逵說，現在跨國公司都非常重視中國市場，國內也有幾十家企業在研發腫瘤免疫抑制劑。
一個現實原因是，中美人群腫瘤類型存在較大差別。一方面，中國與全球相同，肺癌、乳腺癌、結腸癌、淋巴癌、前列腺癌高發，但同時中國也有自己特色的高發腫瘤，如鼻咽癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌。如果都依賴國外研發，一些癌種可能會被忽視。
對創新靶點的高度競爭，還將大大縮短產品生命周期。江寧軍舉例，從前從針對HER2靶點的第一個乳腺癌藥物赫賽汀到第二個的泰立沙，中間有近十年時間。如今針對PD1/PDL1，同時有多家競爭，新的技術支持在不斷涌現，這都促使藥企快速找到同一靶點的更優或全新靶點的產品�！氨M管競爭更加激烈，但對病人來說，也意味著更大的福音�！�
作為國家藥物臨床試驗機構主任，秦叔逵還透露，國家藥監部門正在醞釀新政，如果二期試驗結果好，安全性有效性俱佳，這類藥有可能加速上市，最快在2018年底可能出現。
“腫瘤免疫抑制劑的應用已經到了更為精準的‘2.0時代’，不再盲目。”王寶成告訴南方周末記者，以肺癌為例，他們會對病人的一些指標進行檢測，預測指標如果是陽性，就更加精準了。
現在，聯合治療的時代也已來臨：醫生不僅僅只用一種免疫檢查點藥物，而會兩種結合，或是一種免疫藥物加上放化療等其他方式聯合治療�！安惶赡苤竿环N治療單槍匹馬把所有癌癥都治好”。
2017年2月1日，美國醫生笑著對張琳說，“你體內已經檢測不出任何癌細胞，可以重新開始正常生活了”。她才感到自己十年抗癌路走到了盡頭，真正戰勝了癌癥。 |
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