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五十年代，我們當時研究的問題是，腫瘤的生長過程中，是否有免疫反應，后來證實了部分病人中有免疫反應。 六十年代，當時研究的問題時，免疫反應是否有特異性，是否只針對腫瘤； 八十年代，當時研究的問題是，決定腫瘤免疫反應的因素是什么？比如病人有免疫反應，但是不能治療腫瘤。現在已經部分解決了這個問題。 研究發現，血液中的腫瘤侵潤淋巴細胞（TIL）是真正能夠起到抗腫瘤作用的細胞，不是每個病人都有TIL，而且有些腫瘤腫瘤侵潤淋巴細胞多，有些腫瘤侵潤淋巴細胞少。 另外，早期腫瘤具有的腫瘤侵潤淋巴細胞大于晚期；經過化療之后，會降低腫瘤侵潤淋巴細胞。 有腫瘤腫瘤侵潤淋巴細胞的話，表明身體的免疫系統有反應，沒有腫瘤腫瘤侵潤淋巴細胞的就表明免疫系統沒有反應，或免疫系統被腫瘤細胞“欺騙”。 化療、放療或手術可以去除大部分的腫瘤，但殘留的腫瘤細胞就需要免疫系統來“清除”。 現在已經鑒定的腫瘤抗原，都是免疫系統可以識別的“靶子”，包括： 1、過度高表達的正常蛋白； 2、分化異常而產生的蛋白：人在生長過程中，生長的基因逐步減少，轉化為產生功能的蛋白； 3、基因突變產生的新蛋白：在治療前基因測序，可以幫助診斷和治療； 我們研究的重點是腫瘤的免疫反應，什么情況下免疫反應正常，什么時候反應異常。 淋巴組織中的淋巴細胞遇到抗原，會產生效應T細胞，然后離開淋巴組織回到腫瘤細胞中，一周循環一次，這樣反復循環，造成淋巴細胞擴增。大概百分之零點幾點的效應T細胞會變成記憶T細胞，這些記憶細胞非常重要。 腫瘤治療中兩點特別重要：第一消除大體積腫瘤；第二產生記憶T細胞。 我們根據這個原理設計免疫治療方法，之前的思路都是增強免疫反應，提高正常免疫反應的質量；現在的思路不是增強，而是尋找腫瘤免疫中的缺陷，讓免疫反應正常化。 免疫增強治療： 腫瘤疫苗把腫瘤抗原增強，造成更強刺激；在淋巴細胞中用細胞因子激活；或直接分離出免疫細胞直接治療。這些方法很多患者是沒有效果的，或者局限于少數腫瘤，比如黑色素瘤。 細胞因子：IL－2；IFNs，毒性很大 腫瘤疫苗：Provenge；效果很差 抗CTLA－4：毒性很大 抗4-1BB（共刺激，防止凋亡） 免疫細胞治療：還在臨床試驗：CAR－T；TCR－T 抗PD（PD-1，PD-L1）免疫治療： 基于完全不同的理念，讓免疫正常化。免疫增強治療雖然也能刺激出淋巴細胞，血液中產生大量T細胞，但是腫瘤還在增長，和治療預期相反，我們很早就注意到這個問題。 是什么原因造成的呢，我們研究發現是腫瘤微環境中出現了非常強的抑制作用，產生防御強大的機制。 我們在腫瘤里尋找產生抑制的機制，1999年我們發現了PD-1／PD-L1在腫瘤中高表達，是淋巴細胞產生的干擾素誘發的，腫瘤利用了肌體的功能來保護腫瘤，會抑制淋巴細胞，而且防止淋巴細胞成為記憶細胞。 我們由此研究出抗PD（PD-1，PD-L1）免疫治療。腫瘤中的偶發事件不具有價值，比如腫瘤患者中有千分之幾的患者，會自發消退，即使沒有治療。抗PD治療的有效率，大部分的反應率都在30%以上。 前，抗PD免疫治療已經至少在25種癌癥和血液腫瘤中證實有效（見圖，紅色為美國FDA已經批準的適應癥） 次科普活動由領星生物科技公司主辦，上海嘉會國際醫院協辦。現場答疑環節如下： 問：術后PD-1/PD-L1檢測陽性患者，能否PD1治療？ 答：早期及術后轉移腫瘤的效果最好，但美國FDA要求臨床試驗必須從晚期患者治療上開始。 問：PD-1/PD-L1治療有效，是否要長期治療？ 答：通常腫瘤消退后，就停藥。用藥產生了記憶T細胞后，就沒有必要治療。現在的臨床難點是不知道何時停藥，現在還沒有標準。 問：PD-1/PD-L1在胰腺癌治療中的應用情況？ 胰腺癌的PD1治療已經開始了臨床試驗，最終數據還未匯總，目前部分醫院反應的情況，高低不一，高的反應率在40-50%，低在10％左右， |
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