新聞中心
|
|
腫瘤的耐藥問題是探索以進化的思維來理解腫瘤的發生、腫瘤的耐藥，有規律地使用靶向藥物來最大化地獲益。 我們目前仍然不能很好地理解腫瘤的耐藥問題，在面對一份基因檢測報告時，我們可以看到很多的突變基因，還有很多基因是根本無意義的突變。這些基因檢測報告會告訴我們，A基因突變使用B藥，C基因突變使用D藥，但是這些基因同時出現意味著什么，以及它們之間的關系等等。 腫瘤細胞是腫瘤的組成單位，腫瘤細胞這東西本身是具有異于正常細胞的。比如抑制凋亡、誘導血管生成、抵制免疫等等，如下圖是腫瘤細胞所具有的十大特征，這些特點對于腫瘤細胞的增殖和腫瘤的轉移都是非常必要的。 如果有藥物可以在這些腫瘤的特點上發揮效果，而且毒副作用較小，那就是可以是一個不錯的藥物了。但是遺憾的是，腫瘤總是可以很快地找到代償機制，繞過被藥物抑制的信號通路，產生對藥物的抗性。 腫瘤的藥物耐藥有多種可能的機制，如通過一些細胞膜的通道蛋白將藥物分子給泵出去，不讓藥物接觸靶點。一些化療藥物如鉑類破壞了DNA，AZD9291則腫瘤細胞可以啟動DNA的修復，或者在P53這個蛋白上做手腳，因為當細胞的DNA損傷嚴重時，P53可能會啟動凋亡機制，如果P53出現了問題，即便是DNA損傷嚴重也可以蒙混過關。 另外還有影響細胞微環境，在藥物靶點上發生二次突變等（如EGFR基因的T790M突變）。另外還有一些證據表明耐藥會涉及到表觀遺傳學，但是不管怎樣，只需要了解這個耐藥的機制非常復雜，這也是為何基因檢測結果弄出來那么多基因突變，但是該如何用藥確實給不出什么好的參考。 解決腫瘤耐藥的方式是藥物組合，也就是原本堵住一個位置，如果腫瘤細胞繞開了，那就多選擇幾個點去阻止。目前科學家認為對腫瘤基因組的了解已經可以降低腫瘤的死亡率了。目前最關鍵的問題不是徹底把腫瘤耐藥的方方面面搞清楚，而是去研究為何某種藥物組合有效，而另外兩種藥物組合無效。 本篇研究中，研究者認為對于腫瘤細胞的增殖和侵襲是涉及到兩條核心信號通路，這兩條信號通路存在一定的交叉，而且每一條核心信號通路都有多條替代途徑，有時耐藥發生在某一條核心信號通路中，更多的時候是發生在另外一條核心信號通路里。這里形象地以飛機和高鐵是兩條從北京到廣州的核心的路線，每一種路線本身有替代途徑，如國航的飛機票沒有了，可以買南航的飛機票。但是，也可以是某一航空公司的機票沒有了，就乘高鐵了。 如果使用一些藥物，如Raf抑制劑對腫瘤的驅動突變BRAF的V600E進行抑制，進而阻斷了MAPK信號通路。腫瘤的耐藥可能發生在Hippo信號通路，通過將Hippo信號通路失活導致YAP1蛋白不能被磷酸化，沒有被磷酸化的YAP1蛋白不能被降解，也就進入細胞核，通過和TEAD結合形成蛋白復合體，來促進導致細胞增殖的基因表達，替代了MAPK信號通路的作用。 這里需要著重注意的是，AZD9291,MAPK和Hippo信號通路是相對獨立的，在圖3可以看出來，這種情況再怎么去聯合藥物打擊MAPK信號通路都可能是沒有意義的。當然，腫瘤細胞也可以使用替代策略，激活MEK5來替代被抑制的MEK1/2，目前關于MEK5的激活方式還不清楚，但是MEK5的激活使得腫瘤細胞繞過了MEK1/2，重新激活了MAPK信號通路。 因此這提醒我們，研究腫瘤的耐藥問題，AZD9291一定要把基因突變信息放在信號通路里去全局地觀察和理解，尤其是注重基因突變是激活突變還是失活突變，基因突變是否是有意義的——即確實導致了腫瘤細胞的增殖（無意義的多態性可以忽略掉），尤其著重去理解這些基因突變在信號通路中的位置，是否是不同的信號通路，如上圖所示，假如是兩個相對獨立的信號通路，那么單獨打擊一條信號通路的意義是不大的。 MAPK和Hippo信號通路相對獨立地在細胞增殖中發揮作用。準確識別出腫瘤的關鍵信號通路非常重要，但是也比較困難。由于腫瘤的異質性，不同的癌細胞具有不同的耐藥機制。 美國國家癌癥研究中心（NCI）啟動的一項計劃就是系統性地來篩選藥物組合，通過100個FDA批準的抗腫瘤藥物的組合，驗證他們在腫瘤細胞系的效果。這一計劃涉及到了5000種藥物組合和30萬個試驗，不過僅有一種藥物組合進入了臨床階段。 但是我們相信，隨著基因組測序技術的進步，以及對信號通路之間的了解，對于通過藥物組合來解決耐藥問題是樂觀的。 在這篇文獻里，我們沒有能給到病友一個結論，或者目前來看也不存在這樣的結論：怎么做才能避免或解決耐藥的問題。耐藥的原因是多方面的，有時候會簡單一些，如EGFR基因的T790M突變導致的對吉非替尼、厄洛替尼耐藥，我們使用第三代EGFR的抑制劑奧希替尼就可以，當然奧希替尼耐藥后就辦法不多了，不管是C797S還是MET，復雜的耐藥機制會使得藥物組合選擇比較困難。 很多時候，病友們會遇到一些情況是：就是按照基因檢測報告的推薦用藥，但是腫瘤還是進展。那么這篇文獻給我們的提示就是，看是否有其他的基因突變，這些基因突變是否在另外一條信號通路里發揮了一定作用，導致了腫瘤的耐藥。 最后，仍然建議有條件的病友要接納二代基因檢測技術，尤其是現在檢測幾十個基因，幾百個基因的價格基本上都很低了（假如只測一個EGFR基因，如果陰性，都不知道是真的沒有突變還是樣本沒有取到癌細胞，而測多的基因就不存在這問題，因為腫瘤是一定有基因突變的，幾百個基因測組織樣本是陰性只能說明是樣本里沒有癌細胞）。 對于珍貴的組織樣本進行全面的基因檢測，再將這些基因突變信息在信號通路里去查看，它們的位置和相互關系，是否是激活了某些通路，這樣或者能夠更加清楚地了解腫瘤細胞增殖的原因，進而更有針對性地制定藥物使用決策。 |
|
|
