新聞中心
|
|
基因簡介 表皮生長因子受體（EGFR，也稱為HER1/ERBB1）是受體酪氨酸家族I成員，由三部分組成：含有配體結(jié)合位點的細胞外域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。 EGFR屬于ErbB細胞膜受體家族，該家族成員還包括：ERBB2 （HER2/Neu）、ERBB3 （HER3）以及ERBB4 （HER4）。與胞外配體結(jié)合激活EGFR后，EGFR能夠通過多種信號通路進行胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，包括RAS/RAF/MAPK，PI3K/Akt/mTOR以及STAT。這些信號通路的激活能夠促進細胞的增殖、遷移、分化，并能減少細胞死亡。 基因和腫瘤的關(guān)系 EGFR是非小細胞肺癌（NSCLC）的主要致癌基因。EGFR的激活變異在10-15%的NSCLC中有報道，在東亞人群中這一比例為30-40%，EGFR突變在腺癌中比鱗癌中更常見，亞洲晚期肺腺癌患者中EGFR突變比例為51.4%。且EGFR變異頻率在女性輕度或未吸煙患者中更高。EGFR激酶結(jié)構(gòu)域中的兩個熱點突變最為常見：19號外顯子缺失和21號外顯子L858R突變。19號外顯子缺失變異約占NSCLC中EGFR變異的45-50%，L858R突變占EGFR突變的35-45%。一項對1510例EGFR變異患者分析顯示，EGFR-KDD（exon18-25dup）發(fā)生頻率為0.2%，EGFR基因融合發(fā)生頻率為0.3%。在接近50%的NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)EGFR拷貝數(shù)增加，由于研究檢測手段以及擴增的判定標(biāo)準(zhǔn)不同，所以變異頻率有所波動。 基因和腫瘤的治療 FDA已經(jīng)批準(zhǔn)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼用于治療EGFR敏感突變（L858R突變和19號外顯子缺失突變）的非小細胞肺癌（NSCLC）；批準(zhǔn)第三代抑制劑奧希替尼用于EGFR T790M突變的NSCLC患者；批準(zhǔn)靶向EGFR的單克隆抗體Necitumumab用于鱗狀NSCLC患者；批準(zhǔn)靶向EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗和帕尼單抗用于KRAS野生型結(jié)直腸癌患者，NCCN指南推薦（V2,2017）只用于左半結(jié)腸。 CFDA批準(zhǔn)EGFR抑制劑埃克替尼和EGFR單抗尼妥珠單抗分別用于治療EGFR敏感突變的NSCLC患者和鼻咽癌患者。 EGFR TKI 耐藥機制 EGFR T790M變異是EGFR最常見的對EGFR TKI耐受突變。T790M突變改變了EGFR蛋白質(zhì)ATP結(jié)合口袋空間結(jié)構(gòu)，增強突變蛋白與ATP的親和性，解除了第一代EGFR TKI的抑制作用。T790M突變分為繼發(fā)性耐藥變異和原發(fā)性耐藥變異：超過50%非小細胞肺癌患者在厄洛替尼和吉非替尼治療后出現(xiàn)此耐藥突變；亦有部分患者在EGFR TKI治療前存在T790M變異。 MET基因擴增是另一種常見的肺癌EGFR TKI耐藥機制，約占所有吉非替尼和厄洛替尼耐藥患者的20%。其他可能的肺癌EGFR TKI耐藥機制還包括ERBB2擴增、PIK3CA突變、BRAF突變、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等。 |
|
|
