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研發(fā)時(shí)間接近的兩個(gè)PD-1抑制劑，O藥和K藥，總是給人一種宿敵的感覺。 主要戰(zhàn)場(chǎng)，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域，兩藥競(jìng)爭(zhēng)激烈。在16年ESMO上，兩藥又同時(shí)公布各自單藥在NSCLC一線研究的Ⅲ期數(shù)據(jù)，分別是K藥的KN024和O藥的CM026。 結(jié)果以PD-L1表達(dá)50%或以上精選人群為治療人群的K藥漂亮贏下化療，ORR，PFS甚至OS均完勝，拿下NSCLC一線適應(yīng)癥； 而反觀以PD-L1表達(dá)5%或以上為治療人群的O藥則名落孫山，OS與化療相比無差異，PFS甚至劣于化療，導(dǎo)致公司股市大跌。資本市場(chǎng)有時(shí)就是如此現(xiàn)實(shí)和盲目。
那么，同為PD-1抑制劑、作用機(jī)制基本相同的兩個(gè)藥物，相似的臨床設(shè)計(jì)，為什么帶來了南轅北轍的研究結(jié)果？答案自然而然的就會(huì)想到入組人群這一唯一的研究設(shè)計(jì)差異。 但是，即便在PD-L1≥50%人群亞組，O藥相比化療也并未看到顯著獲益。 而同樣在去年的WCLC會(huì)議上，O藥的CM 012研究數(shù)據(jù)顯示，O藥單藥在PD-L1非選擇NSCLC人群，一線治療OS達(dá)到了21.8個(gè)月。盡管只是一個(gè)小樣本的單臂研究，但是這提示我們是否有更好的biomarker把真正從免疫治療獲益的人群篩選出來？比如TMB（tumor mutation burden），TMB的高表達(dá)可以增加免疫原性和新抗原數(shù)量，這些都可以被T細(xì)胞識(shí)別，從而增加抗腫瘤免疫反應(yīng)。 北京時(shí)間今天，AACR在線公布了“Impact oftumor mutation burden on the efficacy of first-line NI in stage Ⅳ or recurrent non-small cell lung cancer: An exploratoryanalysis of CheckMate 026”的摘要全文，回顧性探索CM026研究中腫瘤突變負(fù)荷對(duì)于O藥對(duì)比化療一線NSCLC的療效相關(guān)性。 背景： CM026研究中，O藥在PD-L1表達(dá)≥5%的一線NSCLC病人中并未顯示比化療更為顯著的療效，但是O藥的安全性顯著優(yōu)于化療，OS無差異。本研究進(jìn)一步探索，在TMB高表達(dá)病人中是否免疫治療優(yōu)于鉑類為基礎(chǔ)的化療。 方法： 錯(cuò)義和體細(xì)胞突變的TMB評(píng)分來自標(biāo)本充足的病人中進(jìn)行的腫瘤和匹配全血的整個(gè)DNA外顯子組測(cè)序結(jié)果。對(duì)于初次分析，病人依據(jù)三分法被均分至TMB低、中、高表達(dá)組，突變數(shù)分別定義為0-99、100-242、≥243。 結(jié)果： 在541例隨機(jī)化病人中，312 (57.7%)例病人的TMB結(jié)果可及。O藥組的TMB高表達(dá)比例低于化療組(29.7% vs 39.0%)。基線特征上，兩組有TMB結(jié)果的病人在整體的PFS，OS相似。在TMB高表達(dá)組，O藥的PFS (中位PFS：9.7 vs. 5.8 月; HR, 0.62; 95% CI, 0.38 to1.00)和ORR (46.8%vs 28.3%)均顯著優(yōu)于化療。OS結(jié)果兩組相似，這可能是由于在這一亞組中，化療組有65%的病人疾病進(jìn)展后轉(zhuǎn)入到了O藥組。 結(jié)論： 這是第一項(xiàng)分析TMB和PD1抑制劑的臨床獲益相關(guān)性的重量級(jí)的3期隨機(jī)對(duì)照研究。這項(xiàng)回顧性研究顯示，O藥在TMB高表達(dá)病人中ORR和PFS結(jié)果顯著優(yōu)于鉑類為基礎(chǔ)化療。 |
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