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AZD9291為阿斯利康研發的治療非小細胞晚期肺癌的新藥化合物代號，該藥物于2015年11月經美國FAD加速批準上市。這是一款針對服用國產凱美納、吉非替尼（易瑞沙）、鹽酸厄洛替尼（特羅凱）耐藥后的晚期肺癌藥物，治療效果非常明顯。與標準的化療方案相比，該藥物展示了卓越的無進展生存期。 FDA對AZD9291的加速批準是基于兩項2期試驗AURA的數據(AURA extension及AURA2)。這兩個多中心、單臂研究總共納入了411位這種類型的患者，第一個研究中57%的患者及第二個研究中61%的患者經歷了完全或部分腫瘤減小。 2016年7月公布的臨床代號為AURA3是一項開放、隨機三期關鍵性的確證試驗研究，在400多名攜帶EGFR T790M陽性突變的NSCLC患者中將奧希替尼與雙重化療方案進行對比，評估了二者對經EGFR-TKI治療后病情進展的EGFR T790M陽性、局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效及安全性。該臨床試驗在全球有超過130個位點，包括了美國、加拿大、歐洲、中國、日本、韓國和澳大利亞。與先前的試驗保持了一致的安全性，奧希替尼不僅達到了主要終點顯示出了卓越的無進展生存期，而且反應的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和持續時間（DOR）與化療相比，也取得了臨床意義上的顯著改善。 相關藥品說明： 【適應癥】本品適用于有轉移性表皮生長因子受體(EGFR) T790M突變陽性的非小細胞肺癌（NSCLC），作為EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后出現進展或進展之后的用藥。 【規格】本品有40mg和80mg兩個規格。 【用法用量】口服，不可咀嚼。 推薦的劑量方案為80毫克一天一次，直到疾病進展或不可接受的毒性。本品在飯前或飯后均可服用。如果錯過一個劑量的用藥，不可彌補錯過的劑量，只需下一步按原劑量繼續服用。 對于吞咽困難的患者，可用水（不含碳酸）60ml將藥片分散成顆粒（該藥片不能完全溶解）后立即服用。制備時不要壓碎、加熱或進行超聲。用4至8匙水沖洗容器后立即服下或通過鼻咽管給藥。 【不良反應】最常見不良反應(≥25%)是腹瀉，皮疹，干皮膚，和指甲毒性。 【注意事項】 （1）間質性肺病(ILD)/肺炎：間質性肺疾病（ILD）/肺炎發生率為3.3%，在出現呼吸道癥狀可能提示ILD（如呼吸困難、咳嗽和發熱）被診斷有ILD/肺炎的患者應該終止服用本品。 （2）QTc間期延長：在有QTc間期延長病史或傾向的患者，或正在服用已知延長QTc間期藥物患者，不能繼續服用本品。 （3）心肌病變：發生在1.4%患者。治療前評估左室射血功能(LVEF)并在服藥后每3個月進行一次評估。 （4）胚胎-胎兒毒性：本品可能致胎兒危害，對胎兒存在潛在風險。女性服用本品治療期間和最后劑量后共6周內需要有效避孕。男性本品末次服用后共4個月內需有效避孕。 【藥物相互作用】其他藥物對本品的影響： （1）強CYP3A誘導劑：與強CYP3A誘導劑（如苯妥英、利福平、卡馬西平等）合用會降低本品的釋放從而影響效果。因此服用本品應該避免同時服用強CYP3A誘導劑，如果不能避免同時服用建議增加本品的用藥劑量。與中度或弱的CYP3A誘導劑同時服用可以不用調整本品的劑量。 （2）其它藥物：與BCRP底物藥物（如瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶、托泊替康等）合用時會增加BCRP底物的釋放，可能導致毒性增加的風險。 【作用機制】奧希替尼是表皮生長因子受體(EGFR)的激酶抑制劑，它可逆地結合致某些突變體形式EGFR(T790M，L858R和外顯子19缺失)，濃度比野生型低約9倍。在培養細胞中和動物腫瘤移植模型，奧希替尼表現出對NSCLC抑制EGFR突變(T790M/L858R，L858R，T790M和外顯子19缺失)降低至較低程度，野生型EGFR擴增抗腫瘤活性。在奧希替尼口服給藥后血漿中曾被鑒定兩種藥理學上活性代謝物(即AZ7550和AZ5104，約含10%)與奧希替尼有相似抑制性圖形。AZ7550顯示與奧希替尼相似效力，而 AZ5104顯示對外顯子19缺失和T790M突變體(約8倍)和野生型(約15倍)有不同的抑制EGFR的效力。在體外臨床中，相關濃度的奧希替尼還抑制HER2，HER3，HER4，ACK1，和BLK的活性。 【藥代動力學】 在20mg至240 mg劑量范圍（即1/4至三倍推薦劑量）口服給藥，奧希替尼的血藥濃度(Cmax)-時間曲線下面積(AUC)呈正比例的線性關系(PK)。 本品口服按每天1次給藥，在持續給藥15天后實現藥物的穩定釋放，導致約3倍積累。在穩定后，Cmax（最高濃度）與Cmin(最低濃度)比值為1.6倍。 （1）吸收 奧希替尼至Cmax達峰中位時間為6小時(范圍3-24小時)。一個20 mg本品與一個高脂肪，高熱量餐(含約58克脂肪和1000卡路里)給藥后，奧希替尼的Cmax和AUC與空腹條件比較分別增加14%和19%。 （2）分布 奧希替尼穩態時均數分布容積(Vss/F)為986 L。根據奧希替尼物理化學性質判斷其與血漿蛋白結合容易結合。 （3）消除 奧希替尼血漿濃度隨時間減低，奧希替尼半衰期的群體估算均數為48小時，而口服清除率(CL/F)為14.2(L/h)。 （4）代謝 在體外奧希替尼的主要代謝途徑是氧化(占優勢CYP3A)和去烷基化。口服給予本品后曾鑒定兩個藥理學上活性代謝物(AZ7550和AZ5104)。在穩態時各代謝物(AZ5104和AZ7550)的幾何均數暴露(AUC)為奧希替尼的10%。 （5）排泄 奧希替尼主要通過在糞便中被消除(68%)和在尿液中較低程度消除(14%)。未變化奧希替尼占消除的約2%。 （6）特殊人群 基于不同年齡，性別，民族，體重，吸煙狀態，輕度(CLcr 60-89 mL/min)或中度(CLcr 30-59 mL/min)腎受損，或輕度肝受損(血清總膽紅素小于或等于ULN和AST大于ULN或總膽紅素1～1.5倍ULN和任何AST)顯示臨床上無顯著差異。對于重度腎受損以及中度至重度肝損傷的患者使用本品的差異，目前沒有確切的研究數據。 【貯藏】遮光，密封，在干燥處保存。 |
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