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海得康

針對EGFR-T790M 突變的治療藥物研究進展

已有多種不同的第三代EGFR-TKIs類藥物。這些化合物能夠抑制T790M突變和EGFR致敏突變但對野生型EGFR影響很小，因而療效好且副作用低。在這些藥物中，奧希替尼（AZD9291），rociletinib和BI 1482694（前HM61713）具有較詳實的臨床數據。

美國食品和藥物管理局（FDA）于2015年11月13日以加速批準的方式提前批準了阿斯利康的AZD9291，用于治療攜帶EGFR T790M突變且第一代EGFR-TKIs治療無效的轉移性NSCLC患者。AZD9291是首個獲批上市的新一代不可逆性EGFR-TKI，對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有更好的作用。該藥Tmax為6h，半衰期48h，推薦劑量80mg/d。

在對攜帶EGFR致敏突變并用一類EGFR-TKIs治療后發生疾病進展的NSCLC晚期患者的AZD9291 I期劑量遞增研究（AURA）中，253例患者被每日施用20～240mg的奧西替尼劑量。其中31名患者參加了劑量升級隊列，另外222名患者接受了五個擴張隊列治療。觀察無劑量限制效果：發現最常見的不良反應事件是腹瀉，皮疹，惡心和食欲下降；總體客觀反應率（ORR）的患者為51％（95％置信區間CI： 45-58），疾病控制率（DCR）為84％（95％ CI：79-88）。以組織樣本中EGFRT790M突變為中心進行評估，ORR為61％（95％CI：52-70）； DCR為95％（95％CI：90-98）。令人驚奇的是，對EGFRT790M陰性患者，ORR為21％（95％CI：12-34）和DCR為61％（95％CI：47-73）。EGFR T790M陽性患者的中位PFS為9.6個月（95％CI：8.3-未達到） EGFR T790M陰性患者為2.8個月（95％CI：2.1-4.3）。

在Rociletinib對攜帶EGFR T790M突變并用一類EGFR-TKIs治療后發生疾病進展的NSCLC晚期患者的臨床試驗中可觀察到相似的結果。在T790M陽性患者中；ORR為59％（95％CI：45-73）中位PFS為13.1個月（95％CI：5.4-13.1）。而在T790M陰性患者中觀察到：29％的ORR（95％CI：8-51）和中位PFS為13.1個月（95％CI：1.3-未達到）。雖然觀察到Rociletinib毒副作用小，但是由于其他原因Rociletinib的進一步發展已被暫停。

來自BI 1482694藥物I/II期臨床試驗的初步數據（臨床試驗資料：NCT01588145）僅限于T790M陽性患者，ORR為58.8％，DCR為97.1％。該種抑制劑的臨床試驗目前正在進行中（ELUXA Lung程序）。

基于EGFR突變是東亞患者包括中國肺腺癌患者最常見的基因變異（50％-60％），EGFR-TKIs能使70％左右的突變患者獲益，而50％-60％突變患者一代EGFR-TKIs治療失敗源于T790M突變，AZD9291將使近30％的EGFR突變患者生存質量和時間提高。目前，AZD9291一線治療NSCLC的III期研究在中國已完成患者招募，與化療聯用的III期臨床已啟動。

目前已經研發出針對EGFR T790M的檢測試劑盒，正在對產品進行檢測和優化。后續將在CFDA申報產品注冊。