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　　吉瑞替尼（Gilteritinib）作為FLT3抑制劑，對FLT3-ITD突變的急性髓系白血病（AML）療效顯著，但耐藥仍是臨床難題。研究揭示，骨髓微環境通過多維度機制驅動耐藥逃逸。

　　早期耐藥：微環境依賴的表型適應：AML細胞在骨髓基質細胞分泌的細胞因子（如CXCL12）作用下，激活AURKB蛋白調控細胞周期，實現配體依賴的早期耐藥。此時細胞無需NRAS突變，僅通過代謝重編程和信號通路代償維持存活。去除外源性保護因子可短暫恢復藥物敏感性，但長期仍會進展為晚期耐藥。

　　晚期耐藥：NRAS突變與MAPK通路激活：治療6個月后，NRAS突變克隆在腫瘤群體中富集，通過持續激活MAPK信號通路（如RAS-RAF-MEK-ERK軸）驅動耐藥。同時，FLT3基因內出現F691L等位點突變，直接干擾吉瑞替尼與靶點結合。這種“雙軌制”耐藥機制導致患者復發風險顯著升高。

　　微環境與克隆選擇的協同作用：骨髓微環境不僅提供保護性信號，還通過分泌IL-6、TGF-β等細胞因子促進耐藥克隆擴增。體外實驗顯示，去除基質細胞后，耐藥細胞增殖速度下降30%-50%，提示微環境是耐藥演進的“溫床”。

　　應對策略：聯合靶向MAPK通路（如MEK抑制劑曲美替尼）或微環境調控劑（如CXCR4拮抗劑普樂沙福），可逆轉部分耐藥。此外，液體活檢動態監測NRAS、FLT3突變，有助于早期調整治療方案。

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