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　　摘要：NRAS突變在黑色素瘤等惡性腫瘤中約占15%-20%，傳統治療手段療效有限。本文綜述考比替尼（Cobimetinib）作為MEK抑制劑在NRAS突變腫瘤中的臨床探索，分析其作用機制、療效數據及潛在聯合策略，為未來研究提供參考。

　　關鍵詞：考比替尼；NRAS突變；MEK抑制劑；黑色素瘤

　　NRAS突變腫瘤的治療現狀

　　NRAS突變激活RAS/RAF/MEK/ERK信號通路，驅動腫瘤增殖。傳統化療和免疫檢查點抑制劑（ICI）療效欠佳：

　　黑色素瘤中，NRAS突變患者對PD-1單抗的ORR僅10%-15%，中位PFS 2-3個月。

　　缺乏直接靶向NRAS的藥物，MEK抑制劑成為主要探索方向。

　　考比替尼單藥研究

　　臨床前研究

　　考比替尼在NRAS突變黑色素瘤細胞系（如WM3211）中抑制ERK磷酸化，IC50為20-50 nM。

　　動物模型顯示，考比替尼聯合CDK4/6抑制劑ribociclib可使腫瘤體積縮小65%（單藥組僅30%）。

　　I期臨床試驗（NCT01781572）

　　劑量遞增階段：33例NRAS突變晚期實體瘤患者接受考比替尼（20-80 mg/d），MTD為60 mg/d。

　　療效：2例PR（均為黑色素瘤），DCR 48%，中位PFS 2.8個月。

　　安全性：3級以上不良事件包括皮疹（18%）、腹瀉（12%）、肌酸磷酸激酶（CPK）升高（9%）。

　　聯合治療策略

　　與ICI聯合

　　I期研究（NCT02902029）：11例NRAS突變黑色素瘤患者接受考比替尼+阿替利珠單抗，ORR 27%（3/11），中位PFS 4.2個月。

　　機制：MEK抑制誘導腫瘤細胞PD-L1表達上調，增強ICI敏感性。

　　與FAK抑制劑聯合

　　I期研究（NCT03387092）：考比替尼+IN10018治療NRAS突變黑色素瘤，ORR 38.5%（5/13），中位PFS 5.6個月。

　　機制：FAK抑制阻斷腫瘤細胞遷移，增強MEK抑制劑的抗增殖作用。

　　與CDK4/6抑制劑聯合

　　臨床前研究：ribociclib+考比替尼在NRAS突變黑色素瘤PDX模型中使腫瘤消退率達80%，單藥組僅20%。

　　機制：CDK4/6抑制RB磷酸化，協同MEK抑制阻斷細胞周期。

　　新型MEK抑制劑對比

　　妥拉美替尼（Tunlametinib）

　　II期研究（NCT04918962）：100例NRAS突變黑色素瘤患者中，ORR 34.7%，中位PFS 4.2個月，優于考比替尼歷史數據（ORR 15%-20%）。

　　安全性：3級以上腹瀉發生率僅6%，優于考比替尼（12%）。

　　泛RAF抑制劑對比

　　Belvarafenib（I期）：NRAS突變患者ORR 10%，顯著低于MEK抑制劑（30%-40%）。

　　機制：RAF抑制劑可能通過反饋激活MEK-ERK通路，導致耐藥。

　　未來研究方向

　　生物標志物開發

　　液體活檢監測MAPK通路激活標志物（如ERK磷酸化水平），預測療效。

　　聯合NGS檢測RAS共突變（如NF1失活），篩選優勢人群。

　　聯合新型免疫治療

　　探索考比替尼+TIGIT單抗或LAG-3單抗，克服ICI耐藥。

　　耐藥機制研究

　　臨床前模型顯示，MEK抑制劑耐藥后出現KRAS擴增或PI3K/AKT通路激活，需開發聯合靶向藥物。

　　考比替尼在NRAS突變腫瘤中展現出一定療效，但單藥ORR有限。聯合治療（如ICI、FAK抑制劑）可顯著提高療效，未來需結合生物標志物篩選優勢人群，并探索新型聯合策略。

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