尼拉帕利：PARP抑制劑在BAP1缺陷及其他DNA損傷反應途徑異常腫瘤中的臨床探索
BRCA1相關蛋白1（BAP1）作為細胞周期與DNA損傷反應（DDR）的核心調控因子，其突變（mBAP1）會導致蛋白功能喪失，進而引發一系列生物學效應。前期研究顯示，PARP抑制劑（PARPis）在mBAP1突變的臨床前模型中展現出合成致死性，且這一效應與BRCA狀態無直接關聯。本研究旨在評估尼拉帕利（Niraparib）在可能攜帶mBAP1突變的晚期腫瘤患者中的臨床療效。
本研究為一項II期多中心臨床試驗，納入難治性實體瘤患者，并根據腫瘤特征分為兩隊：隊列A（可能攜帶mBAP1突變的特定組織學類型腫瘤）和隊列B（具有其他已知非BRCA相關DDR突變的非特定組織學類型腫瘤）。所有患者均接受每日一次300mg尼拉帕利口服治療，每周期28天。研究的主要評估指標為客觀緩解率（ORR），次要指標包括無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
共計37例患者入組，其中31例可評估療效（隊列A：18例；隊列B：13例）。在隊列A中，觀察到的最佳療效為1例部分緩解（PR；6%）、8例疾病穩定（SD；44%）和9例疾病進展（PD；50%）。由于未達到預設的療效標準，該隊列在第一階段即停止招募。值得注意的是，在PR或SD患者中，78%（7/9）確認了mBAP1突變，而PD患者中僅33%（3/9）確認。mBAP1突變患者（n=10）的中位PFS為6.7個月（95% CI：1.0-9.2），顯著長于野生型患者（n=8；P=0.020）的1.8個月（95% CI：0.9-4.5）。在隊列B中，最佳療效為6例SD（46%）和7例PD（54%），這些患者中檢測到ATM、CHEK2、PTEN、RAD50和ARID1A等DDR相關基因突變。
盡管尼拉帕利在本研究中未達到預設的客觀緩解率終點，但部分已確認mBAP1突變的患者確實獲得了臨床益處。這一發現為尼拉帕利在特定DDR缺陷腫瘤中的進一步應用提供了有價值的參考信息。
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