靶向KRAS突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中的治療進(jìn)展
非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是一種復(fù)雜的疾病，其特征是多種基因組改變，包括關(guān)鍵的原癌基因如Kirsten大鼠肉瘤（KRAS）和表皮生長因子受體（EGFR）的突變。大約40%的腺癌攜帶Kras激活突變，這些突變的存在與吸煙史無關(guān)。KRAS突變中，G12位點(diǎn)的突變最為常見，包括G12C（約40%）、G12V（約20%）和G12D（約15%）。攜帶KRAS突變的NSCLC通常具有較高的腫瘤突變負(fù)荷，部分腫瘤表達(dá)PD-1，這可能使這類腫瘤對(duì)免疫治療的反應(yīng)優(yōu)于其他類型。
盡管初始治療仍依賴于化學(xué)免疫療法，但直接靶向KRAS的藥物已展現(xiàn)出治療潛力，特別是在KRAS G12C突變的NSCLC患者中。目前，兩種G12C抑制劑已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，分別是sotorasib和adagrasib。這些藥物通過直接抑制KRAS G12C突變蛋白的活性，阻止腫瘤細(xì)胞的增殖，為治療KRAS突變NSCLC患者提供了新的希望。
除了已批準(zhǔn)的G12C抑制劑，研究者們還在探索針對(duì)KRAS G12D突變的抑制劑，以及更廣泛的靶向KRAS的新療法。這些新療法包括但不限于：
組合治療策略：將G12C抑制劑與免疫療法、化療或靶向其他信號(hào)通路的藥物聯(lián)合使用，以增強(qiáng)治療效果。
新型G12D抑制劑：針對(duì)KRAS G12D突變的藥物正在開發(fā)中，這些藥物可能為更廣泛的KRAS突變NSCLC患者提供治療選擇。
靶向KRAS的新方法：包括使用RNAi技術(shù)、抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）和小分子抑制劑等，旨在克服KRAS的不可成藥性，為NSCLC患者提供更全面的治療方案。
隨著對(duì)KRAS突變NSCLC生物學(xué)機(jī)制的深入理解，直接靶向KRAS的藥物，尤其是G12C抑制劑，為患者帶來了新的治療希望。未來的研究將集中在開發(fā)更有效的藥物組合和針對(duì)不同KRAS突變的療法上，以進(jìn)一步改善NSCLC患者的預(yù)后。這些進(jìn)展不僅為臨床實(shí)踐提供了新的治療選擇，也為深入探索KRAS突變腫瘤的治療策略開辟了新的道路。
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