RET選擇性酪氨酸激酶抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用與耐藥性挑戰(zhàn)
治療格局的變革
選擇性RET酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如selpercatinib和pralsetinib的出現(xiàn)，顯著改變了RET陽性（RET+）晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療格局。這些藥物因其顯著的療效和安全性，已成為初治患者和未接受一線選擇性RET-TKI治療患者的首選療法。然而，隨著治療的進(jìn)行，患者對(duì)這些藥物的耐藥性逐漸成為關(guān)注的焦點(diǎn)，尤其是對(duì)于那些在selpercatinib或pralsetinib治療后疾病進(jìn)展的患者，目前缺乏明確的后續(xù)治療策略。
耐藥性機(jī)制與治療挑戰(zhàn)
對(duì)于經(jīng)歷RET-TKI治療后產(chǎn)生耐藥性的患者，化療±免疫治療通常被推薦為二線治療方案。然而，深入了解RET-TKI觸發(fā)的耐藥機(jī)制對(duì)于開發(fā)更有效的后續(xù)治療策略至關(guān)重要。已知的耐藥機(jī)制包括但不限于RET基因的二次突變、旁路信號(hào)通路的激活和非RET驅(qū)動(dòng)的腫瘤進(jìn)展。
分子機(jī)制與臨床結(jié)果
為了全面理解RET+晚期NSCLC的治療與分子機(jī)制，本綜述從治療和分子角度進(jìn)行了全面概述。我們不僅比較了RET+晚期NSCLC患者在接受多激酶抑制劑（MKI）和/或RET選擇性TKI治療后的臨床結(jié)果，還深入探討了導(dǎo)致長(zhǎng)期耐藥的分子機(jī)制，包括但不限于：
RET基因的二次突變：如G809R和G810C等，這些突變可以改變藥物的結(jié)合位點(diǎn)，從而降低藥物的有效性。
旁路信號(hào)通路的激活：如RAS/RAF/MAPK和PI3K/AKT/mTOR等，這些通路的激活可以繞過RET抑制劑的作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和增殖。
非RET驅(qū)動(dòng)的腫瘤進(jìn)展：腫瘤可能發(fā)展出新的驅(qū)動(dòng)基因突變，導(dǎo)致對(duì)RET抑制劑的耐藥性。
未來方向與藥理學(xué)策略
面對(duì)這些挑戰(zhàn)，本綜述提出了對(duì)當(dāng)今許多最具爭(zhēng)議的問題和關(guān)注點(diǎn)的批判性觀點(diǎn)，旨在為未來的療法塑造可能的藥理學(xué)方法。這包括但不限于：
組合療法：聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的藥物，如RET-TKI與免疫療法、化療或其他靶向藥物，以克服單一療法的局限性。
精準(zhǔn)醫(yī)療：利用分子診斷技術(shù)，如液體活檢，來實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)耐藥性的發(fā)展，從而指導(dǎo)個(gè)體化的治療策略。
新藥研發(fā)：開發(fā)針對(duì)已知耐藥機(jī)制的新一代RET-TKI，以及針對(duì)非RET驅(qū)動(dòng)的腫瘤進(jìn)展的藥物。
結(jié)論
盡管RET選擇性TKI如selpercatinib和pralsetinib在RET+晚期NSCLC的治療中取得了顯著進(jìn)展，但對(duì)耐藥性機(jī)制的深入理解對(duì)于指導(dǎo)后續(xù)治療策略至關(guān)重要。通過綜合臨床結(jié)果和分子機(jī)制的研究，本綜述為未來針對(duì)RET+ NSCLC的治療提供了新的視角和策略方向。
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