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　　對于不適合接受強化化療或對其產生耐藥的急性髓系白血病（AML）患者，通常采用DNA甲基轉移酶抑制劑（DNMTi）進行治療。而新型的藥物組合可能會進一步提高治療效果。除了能使CpG島基因啟動子區域去甲基化之外，DNMTis還能增強PARP1的募集及其與染色質的緊密結合，從而防止PARP介導的DNA修復，下調同源重組（HR）DNA修復，并使細胞對PARP抑制劑（PARPi）更加敏感。我們之前已在體外和體內實驗中證明了DNMTi和PARPi聯合治療急性髓系白血病的顯著功效。

　　本研究進一步評估了DNMTi地西他濱與PARPi他拉唑帕利聯合治療復發/難治性急性髓系白血病的療效。研究采用了3+3設計，逐步增加地西他濱和他拉唑帕利的劑量，并在第1周期的第1天（預處理）、第5次和第8次血液母細胞中進行藥效學研究。

　　在7個隊列共25名患者（其中包括22名既往接受過DNMTi治療的患者）中，我們逐步升級了藥物劑量，最終確定了推薦的II期劑量組合：地西他濱20mg/m2，每天靜脈注射，持續5或10天；他拉唑帕利每天1mg，口服，持續28天，以28天為一個治療周期。在治療過程中，觀察到3-5級事件包括19名患者出現發燒癥狀，15名患者發生肺部感染（歸因于AML）。治療緩解情況包括兩名患者（8%）實現完全緩解但計數不完全恢復，三名患者血液學指標有所改善。藥效學研究表明，我們觀察到了預期的DNA去甲基化、染色質中的PARP捕獲增加、γH2AX灶增加以及應答者的HR活性降低。特別是，隨著他拉唑帕利劑量的增加與20mg/m2地西他濱的聯合使用，γH2AX病灶顯著增加。

　　總體而言，地西他濱/他拉唑帕利組合的耐受性良好，并出現了預期的藥效學效應，尤其是在應答者中。這一研究結果為復發/難治性急性髓系白血病的治療提供了新的潛在方案。

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